From the genetics perspective intellectual disability and autism spectrum disorders are a large heterogeneous group of rare diseases. Exomes will be sequenced in about 100 families with sporadic or familial occurrence of affected children. Variants will be evaluated using all inheritance models and criteria for pathogenicity. Variants in validated causal genes will be found and used clinically in the families. For variants in candidate genes, other patients with variants in the genes will be searched in other cohorts worldwide. Their existence, phenotypic similarity and functional studies can lead to validation of new causal genes. New patients with variants in rarely mutated genes contribute to the genotype-phenotype correlation. A database of common Czech benign population variants will be assembled. Analyses of gene panels, exomes and genomes will be compared. Optimisation of extant pipelines and other experience gained in the research setting (informed consent, attitudes towards uncertainty, incidentalome etc.) will help in the implementation of these methods in routine practi...

Mentální retardace a poruchy autistického spektra jsou z hlediska genetiky velkou heterogenní skupinou mnoha vzácných onemocnění. Budou sekvenovány exomy u asi 100 rodin s postiženými dětmi se sporadickým i familiálním výskytem. Varianty budou hodnoceny podle různých modelů dědičnosti a kritérií pro posouzení patogenity. Budou odhaleny varianty v již validovaných kauzálních genech, které budou v rodinách klinicky využity, a varianty v kandidátních genech, u kterých budou hledáni v jiných kohortách ve světě pacienti s variantami v týchž genech. Jejich existence, podobnost fenotypů a funkční studie mohou vést k validaci nových kauzálních genů. Popis nových pacientů s variantami ve vzácně mutovaných genech upřesní korelaci genotyp-fenotyp. Bude sestavena databáze častých českých benigních populačních variant. Bude porovnána analýza panelů genů, exomů a genomů. Optimalizace stávajících laboratorních a bioinformatických postupů a další zkušenosti získané ve výzkumném uspořádání (informovaný souhlas, postoje k nejistotě, incidentalomu atd.) pomohou v zavádění těchto metod do rutinní pra...

• MeSH
• exom genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická variace genetika   MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• genotyp MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace genetika   MeSH
• poruchy autistického spektra genetika   MeSH
• výpočetní biologie metody   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• psychiatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• Publikační typ
• rozhovory MeSH

Neurovývojové poruchy zahrnují širokou škálu fenotypů podmíněných defekty ve vývoji a fungování centrálního nervového systému. Při jejich rozvoji hrají důležitou roli genetické faktory. Náhled na způsob genetické determinace neurovývojových poruch se za posledních několik desetiletí několikrát změnil. Dnes převládá kombinovaný model, podle něhož se na rozvoji těchto poruch podílejí jak běžné genetické varianty s malým účinkem, tak vzácné varianty se silným účinkem, a oba tyto mechanismy působí u každého pacienta vedle sebe. Odhalování polygenních sítí běžných variant je obtížné a první asociované lokusy byly popsány teprve nedávno. Identifikace variant se silným účinkem je jednodušší a byly nalezeny již v několika stovkách genů. Zajímavé je, že tyto geny často zajišťují základní buněčné procesy, a zdá se, že jejich mutace jsou ve většině systémů tolerovány, s výjimkou centrálního nervového systému. Pokrok v identifikaci kauzálních genů umožňuje definovat na základě genetiky nové syndromy zahrnující neurovývojové poruchy. Dnes se to však daří pouze u vysoce penetrantních mutací v genech podmiňujících častější, těžší a fenotypově méně variabilní monogenní syndromy, a proto zůstává mnoho zúčastněných genů a na ně vázaných klinických jednotek stále neodhaleno. Lepší pochopení genetických mechanismů se již dnes odráží v efektivnější genetické diagnostice, a v budoucnu snad umožní i cílenou terapii některých syndromů spojených s neurový-vojovými poruchami.

Neurodevelopmental disorders include a wide range of phenotypes caused by defects in the development and functioning of the central nervous system. Genetic factors play an important role in their aetiology. The view of the mode of genetic determination of neurodevelopmental disorders has changed several times during the last few decades. Today, a combined model prevails, according to which both common genetic variants with small effect and rare variants with strong effect participate in the development of these disorders, and both these mechanisms operate in parallel in each patient. Deciphering of polygenic networks of common variants is difficult, and the first associated loci have been reported only recently. Identification of variants with strong effect is easier, and they have been found in several hundred genes. Interestingly, these genes often support basic cellular processes, and their mutations appear to be tolerated in most systems, with the exception of the central nervous system. Progress in the identification of causal genes allows the definition of new syndromes involving neurodevelopmental disorders based on genetics. Today, however, this success is limited only to highly penetrant mutations in genes causing more frequent and more severe monogenic syndromes with lower phenotypic variability, and therefore many participating genes and the clinical entities linked to them remain unknown. Better understanding of the genetic mechanisms is already reflected in a more efficient genetic diagnostics, and will hopefully enable targeted therapy of some syndromes associated with neurodevelopmental disorders in the future. neurovývojová porucha, poruchy autistického spektra, vzácná varianta.

• MeSH
• lidé MeSH
• neurovývojové poruchy * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

The genetic basis of autism is best described by the model of multiple rare variants of strong effect. The goal of the project is to identify these defects. About 100 selected unrelated patients will be tested for microdeletions and microduplications (CNVs) using SNP arrays. The findings will be assessed bioinformatically and interesting aberrations will be confirmed and their inheritance independently tested (using MLPA, FISH, array CGH etc.). In about 15-20 unrelated patients exomes will be sequenced using next-generation sequencing. Both analyses will yield, after filtering-out of common polymorphism, two types of variants: 1) clinically usable variants associated with autism (their genotype-phenotype correlation will contribute to the understanding of the effects of these rare variants); and 2) variants of unclear significance, which will be prioritised and further studied - these variants will not be clinically usable, but some of them might point to yet unknown genes playing a role in autism.

Genetickou podstatu autismu dnes nejlépe vystihuje model mnoha vzácných variant se silným účinkem. Předmětem projektu je hledání těchto genetických defektů. U zhruba 100 vybraných nepříbuzných pacientů bude provedena analýza mikrodelecí a mikroduplikací (CNV) na SNP arrayích. Nálezy budou bioinformaticky posouzeny a potenciálně zajímavé aberace budou ověřeny a jejich dědičnost bude stanovena nezávislými metodami (MLPA, FISH, array CGH apod.). U 15-20 vybraných nepříbuzných pacientů budou sekvenovány exomy metodami next-generation sequencing. Oba typy analýz poskytnou po odfiltrování běžných polymorfismů dva typy variant: 1) varianty již asociované s autismem, které budou v dané rodině klinicky využitelné, a korelace genotypu s fenotypem přispěje k poznání důsledků těchto vzácných variant, a 2) varianty s nejasným významem, které budou prioritizovány a dále studovány, nebudou bezprostředně klinicky využitelné, ale některé z nich budou moci poukázat na dosud neodhalené geny účastnící se rozvoje autismu.

• MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• exom genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• poruchy autistického spektra genetika   MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů MeSH
• variabilita počtu kopií segmentů DNA MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• genetika, lékařská genetika
• psychiatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• jehlová biopsie * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• plicní nemoci * diagnóza   radiografie   MeSH
• počítačová rentgenová tomografie MeSH
• pooperační komplikace * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• bránice * zranění   MeSH
• kontinuální vzdělávání lékařů MeSH
• lidé MeSH
• počítačová rentgenová tomografie * MeSH
• ruptura MeSH
• úrazy a nehody MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• lidé MeSH
• plicní sarkoidóza * diagnóza   radiografie   MeSH
• radiografie MeSH
• radiologie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• dítě MeSH
• edém mozku MeSH
• hydrocefalus MeSH
• intrakraniální aneurysma MeSH
• ischemie mozku MeSH
• kandidóza chronická mukokutánní * komplikace   mortalita   MeSH
• lidé MeSH
• spinální punkce MeSH
• subarachnoidální krvácení mortalita   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• ascites etiologie   MeSH
• dospělí MeSH
• extrahepatální cholestáza etiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemoci žlučových cest * diagnóza   patofyziologie   MeSH
• počítačová rentgenová tomografie MeSH
• portální systém * patofyziologie   patologie   MeSH
• splenomegalie etiologie   MeSH
• ultrasonografie dopplerovská MeSH
• žilní trombóza * radiografie   MeSH
• žlučové cesty patologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH