Downregulation of cereblon (CRBN) gene expression is associated with resistance to the immunomodulatory drug lenalidomide and poor survival outcomes in multiple myeloma (MM) patients. However, the importance of CRBN gene expression in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and its impact on lenalidomide therapy are not clear. In this study, we evaluate cereblon expression in mononuclear cells isolated from bone marrow [23 lower risk MDS patients with isolated 5q deletion (5q-), 37 lower risk MDS patients with chromosome 5 without the deletion of long arms (non-5q-), and 24 healthy controls] and from peripheral blood (38 patients with 5q-, 52 non-5q- patients and 25 healthy controls) to gain insight into, firstly, the role of cereblon in lower risk MDS patients with or without 5q deletion and, secondly, into the mechanisms of lenalidomide action. Patients with 5q- lower risk MDS have the highest levels of CRBN mRNA in comparison with both lower risk MDS without the deletion of long arms of chromosome 5 and healthy controls. CRBN gene expression was measured using the quantitative TaqMan real-time PCR. High levels of CRBN mRNA were detected in all lenalidomide responders during the course of therapy. A significant decrease of the CRBN mRNA level during lenalidomide treatment is associated with loss of response to treatment and disease progression. These results suggest that, similar to the treatment of MM, high levels of full-length CRBN mRNA in lower risk 5q- patients are necessary for the efficacy of lenalidomide.
- MeSH
- chromozomální delece MeSH
- imunologické faktory terapeutické užití MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- leukocyty mononukleární účinky léků metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 5 genetika metabolismus MeSH
- makrocytární anemie farmakoterapie genetika metabolismus patologie MeSH
- messenger RNA genetika metabolismus MeSH
- myelodysplastické syndromy farmakoterapie genetika metabolismus patologie MeSH
- proteasy genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u nádorů * MeSH
- sestřih RNA MeSH
- signální transdukce MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- thalidomid analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Mezi 106 pacienty s myelodysplastickým syndromem (MDS) typu 5q- syndromu jsme našli 11 nemocných, kteří odpovídali kritériím tohoto syndromu, ale měli vedle klonu s del(5q) navíc další nepříbuzný klon s trizomií 8. Šlo vždy o ženy. U deseti pacientek byl klon del(5q) větší než klon +8. Tyto pacientky dlouhodobě žijí a žádná netransformovala do akutní myeloidní leukemie (AML). Pouze jedna pacientka s dvojnásobně větším klonem +8 než del(5q) zemřela. Dvě z našich nemocných jsou úspěšně léčeny lenalidomidem, lékem s vysokým procentem účinnosti u 5q- syndromu. Domníváme se, že naše klinické pozorování nás opravňuje zařadit našich jedenáct nemocných se dvěma nepříbuznými klony 5q- a +8, jako podskupinu 5q- syndromu a očekávat u nich stejnou prognózu a podobný efekt léčby jako u typického 5q- syndromu. Současně je tato práce připomenutím, že při biklonalitě u MDS je nutno posuzovat velikost klonu s předpokladem, že větší klon bude ovlivňovat prognózu pacienta. U pacientů s klinickými a laboratorními příznaky 5q- syndromu a s nálezem trizomie 8 pod hranicí “cut off“ je indikované opakované cytogenetické vyšetření v delším časovém intervalu.
Among the 106 patients with myelodysplastic syndrome (MDS) of the type 5q minus syndrome, we found 11 patients who comply with the criteria of this syndrome. In addition to the del(5q) clone they were found to have the unrelated, independent trisomy 8 clone. All these patients were female. In ten patients, the del(5q) clone size was significantly larger than the +8 clone. The patients' survival is long and no patient transformed into AML. Only one patient died; her +8 clone size was twice that of her del(5q) clone. Two of our patients are successfully being treated with lenalidomide, a drug with high efficiency in 5q- syndrome. Based on the clinical observation of our patients with both unrelated clones del(5q) and +8, we believe we can consider these patients as the subgroup of the 5q- syndrome and to expect the same favorable prognosis and similar efficacy of treatment as in the typical 5q- syndrome. Moreover, our results should remind hematologists that, when dealing with biclonality in MDS, it is necessary to assess the clones' sizes, with the assumption that the larger clone will have a predominant effect on the prognosis. In patiens with clinical and laboratory symptoms of 5q- syndrome and trisomy 8 under “cut off value“ repeated cytogenetic examination is indicated.
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie genetika MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dospělí MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční * MeSH
- karyotypizace MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 5 genetika MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- myelodysplastické syndromy * genetika MeSH
- nádorový supresorový protein p53 analýza MeSH
- prognóza MeSH
- riziko MeSH
- senioři MeSH
- statistika jako téma MeSH
- thalidomid analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- trizomie * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Interactions between genetic variants and risk factors in myelodysplastic syndromes are poorly understood. In this case-control study, we analyzed 1 421 single nucleotide polymorphisms in 408 genes involved in cancer-related pathways in 198 patients and 292 controls. METHODS: The Illumina SNP Cancer Panel was used for genotyping of samples. The chi-squared, p-values, odds ratios and upper and lower limits of the 95% confidence interval were calculated for all the SNPs that passed the quality control filtering. RESULTS: Gene-based analysis showed nine candidate single nucleotide polymorphisms significantly associated with the disease susceptibility (q-value<0.05). Four of these polymorphisms were located in oxidative damage/DNA repair genes (LIG1, RAD52, MSH3 and GPX3), which may play important roles in the pathobiology of myelodysplastic syndromes. Two of nine candidate polymorphisms were located in transmembrane transporters (ABCB1 and SLC4A2), contributing to individual variability in drug responses and patient prognoses. Moreover, the variations in the ROS1 and STK6 genes were associated with the overall survival of patients. CONCLUSIONS: Our association study identified genetic variants in Czech population that may serve as potential markers for myelodysplastic syndromes.
- MeSH
- DNA nádorová genetika MeSH
- dospělí MeSH
- enzymy opravy DNA genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genotyp MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- míra přežití MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- myelodysplastické syndromy epidemiologie etiologie mortalita MeSH
- oprava DNA genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- prognóza MeSH
- rizikové faktory MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Friend leukemia virus integration 1 (Fli1) and erythroid Krüppel-like factor (EKLF) participate under experimental conditions in the differentiation of megakaryocytic and erythroid progenitor in cooperation with other transcription factors, cytokines, cytokine receptors, and microRNAs. Defective erythropoiesis with refractory anemia and effective megakaryopoiesis with normal or increased platelet count is typical for 5q- syndrome. We decided to evaluate the roles of EKLF and Fli1 in the pathogenesis of this syndrome and of another ribosomopathy, Diamond-Blackfan anemia (DBA). Fli1 and EKLF mRNA levels were examined in mononuclear blood and bone marrow cells from patients with 5q- syndrome, low-risk MDS patients with normal chromosome 5, DBA patients, and healthy controls. In 5q- syndrome, high Fli1 mRNA levels in the blood and bone marrow mononuclear cells were found. In DBA, Fli1 expression did not differ from the controls. EKLF mRNA level was significantly decreased in the blood and bone marrow of 5q- syndrome and in all DBA patients. We propose that the elevated Fli1 in 5q- syndrome protects megakaryocytic cells from ribosomal stress contrary to erythroid cells and contributes to effective though dysplastic megakaryopoiesis.
- MeSH
- buňky kostní dřeně metabolismus MeSH
- chromozomální delece MeSH
- CpG ostrůvky MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie genetika metabolismus MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- erytropoéza genetika MeSH
- genetická transkripce MeSH
- kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
- leukocyty mononukleární metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 5 genetika metabolismus MeSH
- makrocytární anemie genetika metabolismus MeSH
- messenger RNA biosyntéza krev MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- myelodysplastické syndromy genetika metabolismus MeSH
- protoonkogenní protein c-fli-1 biosyntéza genetika fyziologie MeSH
- ribozomální proteiny fyziologie MeSH
- transkripční faktory Krüppel-like biosyntéza genetika fyziologie MeSH
- trombopoéza genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
