Následující kazuistické sdělení popisuje případ 66leté ženy došetřované pro bolesti břicha a dilataci kalichopánvičkového systému. Vzhledem k nálezu prostřednictvím zobrazovacích metod bylo vysloveno podezření na primární nádorové onemocnění vývodného močového systému. Bioptické vyšetření překvapivě odhalilo extramedulární postižení mnohočetným myelomem. Během dalšího došetřování byla pomocí cytogenomických metod nalezena raritní chromozomální aberace t (6; 22).

The following case report describes a 66-year-old woman who presented with abdominal pain and renal pelvis dilatation. Based on imaging methods, a primary urinary system tumor was suspected. However, targeted biopsy surprisingly revealed the presence of extramedullary multiple myeloma. The patient was then found to harbor a rare chromosomal aberration t (6; 22).

• Klíčová slova
• extramedulární postižení, cytogenomika, FISH,
• MeSH
• diagnostické zobrazování metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• belantamab mafodotin, konjugát protilátka-léčivo,
• MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• maturační antigen B-buněk MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• poruchy zraku chemicky indukované   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

OBJECTIVES: Our aim was to correlate serum levels of selected markers of bone metabolism and bone marrow microenvironment to cytogenetic changes in patients with multiple myeloma (MM). METHODS: We assed cytogenetic changes in 308 patients and correlated them with the following levels of bone marrow metabolism: thymidine kinase (TK), β2-microglobulin (b-2-m), Dickkopf-1 protein (DKK-1), C-terminal telopeptide collagen-I (ICTP), N-terminal propeptide of type I procollagen (PINP), receptor for interleukin 6 (rIL-6), vascular cell adhesive molecule-1 (VCAM), soluble intercellular adhesion molecule-1, osteoprotegerin (OPG), hepatocyte growth factor (HGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), syndecan-1 (SYN-1) and Fas antigen. RESULT: Individuals with delRB1 had lower levels of OPG (M = 7.39 vs. 5.46 pmol/L, p = .025) and VEGF (M = 304 vs. 196 pg/ml; p = .036). t(14;16) was associated with higher β2m levels (M = 7.59 vs. 4.13 mg/L; p = .022) and lower DKK-1 levels (M = 4465 ng/L vs. 12,593). The presence of 1q21 gain was associated with higher levels of TK (M = 100.0 vs. 11.0 IU/L, p = .026) and lower levels of PINP (M = 49.3 vs. 67.4 mg/L, p = .030). CONCLUSIONS: Our analysis has shown, some cytogenetic changes, especially delRB1, t(14;16) and 1q21gain, which affect the components of the cytokine network in multiple myeloma.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• kostní dřeň metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   genetika   MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Extramedullary disease (EMM) represents a rare, aggressive and mostly resistant phenotype of multiple myeloma (MM). EMM is frequently associated with high-risk cytogenetics, but their complex genomic architecture is largely unexplored. We used whole-genome optical mapping (Saphyr, Bionano Genomics) to analyse the genomic architecture of CD138+ cells isolated from bone-marrow aspirates from an unselected cohort of newly diagnosed patients with EMM (n = 4) and intramedullary MM (n = 7). Large intrachromosomal rearrangements (> 5 Mbp) within chromosome 1 were detected in all EMM samples. These rearrangements, predominantly deletions with/without inversions, encompassed hundreds of genes and led to changes in the gene copy number on large regions of chromosome 1. Compared with intramedullary MM, EMM was characterised by more deletions (size range of 500 bp-50 kbp) and fewer interchromosomal translocations, and two EMM samples had copy number loss in the 17p13 region. Widespread genomic heterogeneity and novel aberrations in the high-risk IGH/IGK/IGL, 8q24 and 13q14 regions were detected in individual patients but were not specific to EMM/MM. Our pilot study revealed an association of chromosome 1 abnormalities in bone marrow myeloma cells with extramedullary progression. Optical mapping showed the potential for refining the complex genomic architecture in MM and its phenotypes.

• MeSH
• buňky kostní dřeně patologie   MeSH
• celogenomová asociační studie metody   MeSH
• chromozomální aberace * MeSH
• cytogenetické vyšetření metody   MeSH
• kohortové studie MeSH
• kostní dřeň diagnostické zobrazování   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 * genetika   MeSH
• mnohočetný myelom genetika   patologie   MeSH
• pilotní projekty MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• geny p53 * MeSH
• kostní dřeň patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom genetika   patologie   MeSH
• mutace * MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

We present a case report of a patient relapsing after anti-CD38 treatment (daratumumab). The phenotype of the disease changed during this treatment, and the myeloma clone became CD38 negative and daratumumab refractory. We expected clonal shift, however, based on immunophenotyping, cytogenetics and arrayCGH; the clone was identical as before daratumumab-based treatment with the exception of CD38 negativity. We suggest that the downregulation or loss of CD38 might be an epigenetic "escape mechanism" of malignant plasma cells from antibody-based treatment. The aim of our study was to point out the pitfalls of immunophenotyping and cytogenetics in both assessing the minimal residual disease and clone detection after monoclonal antibody-based therapy.

• MeSH
• antigeny CD38 antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• biologické markery MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom diagnóza   farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Mnohočetný myelom (MM) je charakterizován četnými chromozomovými změnami prognostického významu. Jednou z nich je translokace t(4;14)(p16.3;q32.3), která je spojena s nepříznivou prognózou. Jejím důsledkem je deregulace genů MMSET a FGFR3. Cílem práce bylo analyzovat geny IgH, FGFR3 a MMSET metodou FICTION v souboru nemocných s MM, určit frekvenci t(4;14) a variantních nálezů počtu signálů této translokace, u opakovaně vyšetřených nemocných studovat klonální vývoj a vyhodnotit význam variantních nálezů. V souboru 533 nemocných s MM byla t(4;14) potvrzena u 66 nemocných (12,4 %), z toho u 21 nemocných (32 %) byla zjištěna abnormalita v počtu signálů. Abnormalita v počtu signálů při vyšetření přestavby IgH genu byla zjištěna u 15 z 21 nemocných (71 %), zatímco analýza genů FGFR3 a MMSET potvrdila variantní nález u 12/21 nemocných (57 %). Současně s variantním nálezem t(4;14) byly u všech nemocných nalezeny další přídatné chromozomové změny, nejčastěji delece 13q a zmnožení oblasti 1q21. U 3 z 9 opakovaně vyšetřených nemocných byl pozorován klonální vývoj. Naše výsledky upozorňují na existující heterogenitu FICTION nálezů při určení t(4;14) a na skutečnost, že změny v počtu signálů při vyšetření přestavby genu IgH, způsobené především delecí, mohou maskovat translokaci, a proto je nutné pro určení translokací u MM používat specifické translokační sondy. Přestože nález variantních počtů signálů při určení translokace nepotvrdil statisticky významný vliv na celkové přežití nemocných, vzhledem k prognostické významnosti translokace t(4;14) neurčení změny může také významně ovlivnit terapeutický přístup.

Multiple myeloma (MM) is characterized by numerous chromosomal changes of prognostic importance. One of them, associated with adverse prognosis, is translocation t(4;14)(p16.3;q32.3) resulting in deregulation of the genes MMSET and FGFR3. The aims of the present study were to analyse IGH, FGFR3 and MMSET genes using the FICTION method in cohort of MM patients, to evaluate the frequency of translocation t(4;14) and its variant findings, clonal evolution assessment in repeatedly examined patients and assess the prognostic importance of our findings. Using the FICTION method, we detected t(4;14) in 66 out of 533 (12.4%) patients; in 21 patients (32%) we detected variant number of t(4;14) signals (already detected in 15 out of 21 (71%) patients during standard examination of IgH gene rearrangement). FGFR3 and MMSET genes analysis proved the variant findings in 12/21 patients (57%). Additional cytogenetic abnormalities were detected in all patients with variant number of t(4;14) signals, the most frequent being 13q deletion and 1q21 gain. Nine patients were repeatedly examined and clonal evolution was observed in 3 patients. Our results suggest prevailing heterogeneity of FICTION findings of t(4;14) and that the changes in the number of signals of IgH gene, primarily caused by deletions, can mask translocation. Therefore, we believe it as necessary to use the specific translocation probe. Although the variant translocation findings do not confirm the statistical significance of the results in terms of overall patient survival, our results show that given the prognostic significance of translocation t(4;14) overlooked changes can have a significant bearing on the therapeutic approach.

• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• lidé MeSH
• lymfoproliferativní nemoci diagnóza   patofyziologie   MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   chemie   patofyziologie   MeSH
• prognóza MeSH
• translokace genetická MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Úvod: Vyšetření hladin volných lehkých řetězců κ/λ(FLC-κ/λ) a nověji i páru těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu (HLC) rozšířilo tradiční algoritmus laboratorních testů u mnohočetného myelomu (MM). Cílem studie bylo zhodnocení vztahu zavedených prognostických faktorů MM, standardního poměru FLC-κ/λ (sFLC-r), modifikovaného poměru, tj. „involved/uninvolved“ FLC (mFLC-r), rozdílu „involved – uninvolved“ FLC (FLC-dif), standardního poměru HLC-κ/λ(sHLC-r), modifikovaného poměru HLC, tj. poměru „involved/uninvolved” HLC (mHLC-r) a rozdílu „involved – uninvolved“ HLC (HLC -dif.) k výsledkům cytogenetického vyšetření při diagnóze MM. Soubor a metody: V sestavě 97 nemocných s MM byly vyšetřeny metodou FreeliteTM hladiny FLC a vypočteny indexy sFLC-r, mFLC-r a FLC-dif metodou HevyliteTM byly stanoveny hladiny párů HLC a vypočteny indexy sHLC-r, mHLC-r a HLC-dif. Cytogenetické vyšetření myelomových plazmocytů bylo provedeno pomocí fluorescenční in situ hybridizace s imunofluorescenčním značením plazmatických buněk (metoda FICTION, “Fluorescence Immunophenotyping and Interphase Cytogenetics as a Tool for the Investigation of Neoplasms“). Výsledky: Byl prokázán významný vztah komplexních změn, del(13)(q14) a zmnožení chromozomové oblasti 1q21 k tíži poklesu Hb < 100 g/l, del(13)(q14) k trombocytopenii <150 x 109/l a zvýšeným hodnotám kreatininu, v případě translokace t(14;16)(q32;q23) rovněž i k β2-mikroglobulinu (β2-M) > 5,5 mg/l, del(17)(p13) (TP53) k zvýšeným hodnotám β2-M a trizomie chromozomů 15 a 17 k výskytu monoklonálního imunoglobulinu (MIg) > 25 g/l. Hodnoty indexu sFLC-r byly signifikantně vyšší pouze v případě průkazu del(13)(q14), avšak při vyčlenění souboru s hodnotami indexu sFLC-r < 0,01 a > 100 se vynořil navíc signifikatní vztah k del(17)(p13) a k nálezu komplexních změn. Přítomnost zmnožení oblasti 1q21, del(17)(p13), komplexních změn a trizomie 17 se vyznačovala významně vyšší hodnotou mFLC-r a v případě vyčlenění souboru nemocných s cut-off ≥ 79,6 s průkazem del(13)(q14), zmnožením v oblasti 1q21 a s nálezem komplexních změn. V souboru s hodnotou FLC-dif s cut-off ≥ 185 byly významně častější del(13)(q14), del(17)(p13) a komplexní změny karyotypu. Vztah mezi sHLC-r a ostatními vyšetřenými cytogenetickými markery vyzněl až na statisticky významný vztah k t(4;14)(p16;q32) nesignifikantně. Originálním zjištěním je průkaz významně zvýšených hodnot indexu mHLC-r v případě zmnožení oblasti 1q21, komplexních změn karyotypu a trizomie chromozomu 17, ale i translokace t(4;14)(p16;q32) potvrzené souhlasným výsledkem analýzy HLC-dif. V souboru s hodnotou cut-off mHLC-r ≥ 31,6. Významně vyšší koncentrace MIg v séru byla zjištěna pouze v případě trizomie chromozomu 15. Závěr: Studie prokázala statisticky významný vztah cytogenetických změn typu „high risk“, tj. t(14;16)(q32;q23), del(13)(q14), del(17)(p13), zmnožení oblasti 1q21 a komplexních změn k zavedeným standardním prognostickým faktorům vyznačujících se vztahem k rozsahu a biologickým vlastnostem MM. Příspěvkem k hlubšímu pochopení patobiologie MM je průkaz významného vztahu mFLC-r k del(13)(q14), zmnožení oblasti 1q21 a k del(17)(p13), zejména ale originální nález signifikantního vztahu mHLC-r, částečně i HLC-dif k prognosticky rizikovým aberacím t(4;14)(p16;q32), zmnožení oblasti 1q21 a komplexním změnám karyotypu.

Introduction: Assessment of serum levels of free light chains κ/λ(FLC-κ/λ) and recently of heavy/light chain immunoglobulin pairs (HLC) has extended the traditional algorithm of laboratory tests in multiple myeloma (MM). The aim of the study was to evaluate the relationship between standard prognostic MM factors, FLC-κ/λ ratio (sFLC-r), modified „involved/uninvolved“ FLC ratio (mFLC-r), the difference „involved – uninvolved“ FLC (FLC-dif), standard HLC-κ/λratio (sHLC-r), modified „involved/uninvolved” HLC ratio (mHLC-r), and the difference „involved-uninvolved“ HLC (HLC-dif) with the results of cytogenetic analysis at the time of MM diagnosis. Patients and methods: In a group of 97 patients with MM, we assessed serum levels of FLC using the FreeliteTM method and calculated the following indices: sFLC-r, mFLC-r and FLC- dif. Using the HevyliteTM method, we assessed serum levels of HLC pairs and calculated the following indices: sHLC-r, mHLC-r and HLC-dif. For cytogenetic analysis of myeloma plasmocytes, we used fluorescent in situ hybridization with immunofluorescent staining of plasma cells (FICTION, “Fluorescence Immunophenotyping and Interphase Cytogenetics as a Tool for the Investigation of Neoplasms“). Results: We confirmed a significant relationship between complex karyotype, del(13)(q14) and chromosome 1q21 gain with a decrease of Hb < 100 g/l; del(13)(q14) with thrombocytopenia < 150 x 109/l and increased creatinine levels; and in the case of t(14;16)(q32;q23) also a relationship with ß2-microglobulin (ß2-M) > 5.5 mg/l; deletion del(17)(p13) (TP53) with increased ß2-M and trisomy of chromosomes 15 and 17 with MIg > 25 g/L. sFLC-r index levels were significantly elevated only in the case of del(13q14). However, after focusing on the group with sFLC-r < 0.01 and > 100, we found a significant relationship with del(13)(q14), del(17)(p13) and complex karyotype. The presence of 1q21 gain, del (17)(p13), complex karyotype and trisomy 17 had significantly higher levels of mFLC-r and in patients with cut off ? 79.6 we found del(13)(q14), chromosome 1q21 gain and complex karyotype. In the cohort with FLC-dif ? 185 there was an association with del(13)(q14), del(17)(p13) and complex karyotype. The relationship between sHLC-r and other assessed cytogenetic markers was insignificant except for the relationship with t(4;14)(p16;q32). One original contribution is the discovery of significantly increased mHLC-r levels in the case of 1q21 gain, complex karyotype and trisomy of chromosome 17 as well as t(4;14)(p16;q32) translocation. This finding was confirmed by the corresponding results of HLC-dif analysis in the group with mHLC-r ?31.6. Significantly higher serum MIg concentration was found only in the case of chromosome 15 trisomy. Conclusion: The study confirmed a statistically significant relationship between „high-risk“ structural changes, i.e. t(14;16)(q32;q23), del(13)(q14), del(17)(p13), 1q21 gain and complex karyotype with standard prognostic factors characterized by their relationship with the extent and biological features of MM. Our contribution towards a deeper understanding of MM pathobiology is the uncovered significant relationship between mFLC-r and del(13)(q14), 1q21 gain and del(17)(p13), as well as our original discovery of the significant relationship between mHLC-r and also partly HLC-dif. with prognostically unfavourable aberrations t(4;14)(p16;q32), chromosome 1q21 gain and complex karyotype.

• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• cytogenetické vyšetření * MeSH
• dospělí MeSH
• genová přestavba MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční * metody   MeSH
• imunoglobuliny - kappa-řetězce MeSH
• imunoglobuliny - lambda-řetězce MeSH
• karyotyp MeSH
• lehké řetězce imunoglobulinů MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 genetika   MeSH
• mnohočetný myelom * genetika   krev   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• těžké řetězce imunoglobulinů MeSH
• translokace genetická MeSH
• trizomie MeSH
• vyšetřování kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH