The molecular pathogenesis of follicular lymphoma (FL) was partially revealed 3 decades ago, with the discovery of the translocation that brings BCL2 under the influence of immunoglobulin heavy chain enhancers in a vast majority of cases. Despite the importance of this seminal observation, it has become increasingly clear that additional genetic alterations need to occur to trigger neoplastic transformation and disease progression. The evolution of FL involves developmental arrest and disruption of the normal function of one or more of epigenetic regulators including KMT2D/MLL2, EZH2, CBP/CREBBP, p300/EP300, and HIST1H1 in >95% of cases. B-cells "arrested" in germinal centers acquire dozens of additional genetic aberrations that influence key pathways controlling their physiological development including B Cell Receptor (BCR) signaling, PI3K/AKT, TLR, mTOR, NF-κB, JAK/STAT, MAPK, CD40/CD40L, chemokine, and interleukin signaling. Additionally, most cases of FL do not result from linear accumulation of genomic aberrations, but rather evolve from a common progenitor cell population by diverse evolution, creating multiple FL subclones in one patient. Moreover, one of the subclones might acquire a combination of aberrations involving genes controlling cell survival and proliferation including MDM2, CDKN2A/B, BCL6, MYC, TP53, β2M, FOXO1, MYD88, STAT3, or miR-17-92, and this can lead to the transformation of an initially indolent FL to an aggressive lymphoma (2%-3% risk per year). The complexity of the disease is also underscored by the importance of its interactions with the microenvironment that can substantially influence disease development and prognosis. Interpreting individual aberrations in relation to their impact on normal processes, their frequency, position in the disease evolution, and the consequences of their (co)occurrence, are the basis for understanding FL pathogenesis. This is necessary for the identification of patients with risk of early progression or transformation, for the development of novel targeted therapies, and for personalized treatment approaches. In this review, we summarize recent knowledge of molecular pathways and microenvironmental components involved in FL biology, and discuss them in the context of physiological B-cell development, FL evolution, and targeted therapies.
- MeSH
- biologické markery MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- folikulární lymfom etiologie metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- nekódující RNA genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny c-bcl-2 genetika metabolismus MeSH
- receptory antigenů B-buněk metabolismus MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- signální transdukce MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Follicular lymphoma (FL) is a common indolent B-cell malignancy with a variable clinical course. An unfavorable event in its course is histological transformation to a high-grade lymphoma, typically diffuse large B-cell lymphoma. Recent studies show that genetic aberrations of MYC or its overexpression are associated with FL transformation (tFL). However, the precise molecular mechanisms underlying tFL are unclear. Here we performed the first profiling of expression of microRNAs (miRNAs) in paired samples of FL and tFL and identified 5 miRNAs as being differentially expressed. We focused on one of these miRNAs, namely miR-150, which was uniformly downmodulated in all examined tFLs (∼3.5-fold), and observed that high levels of MYC are responsible for repressing miR-150 in tFL by binding in its upstream region. This MYC-mediated repression of miR-150 in B cells is not dependent on LIN28A/B proteins, which influence the maturation of miR-150 precursor (pri-miR-150) in myeloid cells. We also demonstrated that low miR-150 levels in tFL lead to upregulation of its target, namely FOXP1 protein, which is a known positive regulator of cell survival, as well as B-cell receptor and NF-κB signaling in malignant B cells. We revealed that low levels of miR-150 and high levels of its target, FOXP1, are associated with shorter overall survival in FL and suggest that miR-150 could serve as a good biomarker measurable in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Overall, our study demonstrates the role of the MYC/miR-150/FOXP1 axis in malignant B cells as a determinant of FL aggressiveness and its high-grade transformation.
- MeSH
- aktivace transkripce MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom genetika patologie MeSH
- down regulace MeSH
- folikulární lymfom diagnóza genetika patologie MeSH
- forkhead transkripční faktory genetika MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA genetika MeSH
- nádorová transformace buněk genetika patologie MeSH
- prognóza MeSH
- protoonkogenní proteiny c-myc genetika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů * MeSH
- represorové proteiny genetika MeSH
- upregulace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Molekulární podstata folikulárního lymfomu (FL) byla částečně poodhalena již poměrně dávno zjištěním, že téměř ve všech případech je v maligních B lymfocytech přítomna translokace genu BCL2 do oblasti kódující těžký řetězec imunoglobulinů. Tato aberace vede k ektopické a konstitutivní expresi antiapoptotického BCL2 v B lymfocytech. Samotná však zřejmě není pro vznik onemocnění postačující, což naznačují jak výsledky získané na myším modelu, tak i častý výskyt translokace BCL2 v B lymfocytech zdravých jedinců. Předpokládalo se, že musí existovat další aberace, jejichž výskyt je spojen se vznikem FL. K jejich odhalení přispěl nedávno rozvoj metod masivního paralelního sekvenování (sekvenování nové generace), díky kterému bylo popsáno množství genetických aberací, které provázejí vznik a progresi této malignity. Skutečnost, že některé z nich se vyskytují již v raných stadiích FL a jsou sdílené většinou pacientů, zásadně koriguje předešlou představu o vzniku tohoto onemocnění. FL navíc u nezanedbatelné části pacientů podléhá histologické transformaci do agresivnějšího onemocnění, což s sebou nese další specifické aberace. V tomto přehledovém článku shrnujeme nejnovější poznatky o molekulárních drahách zapojených v biologii FL a jejich význam v kontextu přirozeného vývoje B lymfocytů. Pochopení molekulární patogeneze FL je základem pro vývoj nových cílených léčiv, stratifikaci pacientů a možná i volbu léčby pro skupiny pacientů dle specifických aberací.
The molecular pathogenesis of follicular lymphoma (FL) was partially revealed by the discovery of BCL2 translocations to the region encoding the immunoglobulin heavy chain, which accompany the vast majority of cases. This aberration leads to the ectopic and constitutive expression of anti-apoptotic BCL2 protein in B-cells. Nevertheless, the aberration alone is not sufficient for FL development, which suggests necessity of further genetic aberrations acquisition for neoplastic transformation to FL. Their discovery has been enabled by recent progress in the field of massive parallel sequencing (next generation sequencing), which revealed high number of genetic aberrations connected with onset and progression of FL. The occurrence of many of these aberrations in the early stages of the disease, and the fact that they are shared by the majority of patients with FL, fundamentally changed our former understanding of the disease onset. Furthermore, in a large fraction of patients, FL undergoes histological transformation to a more aggressive lymphoma, which is also associated with specific genetic alterations. In this review, we summarize the current knowledge of molecular pathways connected with FL biology and discuss their role in the context of normal B-cell development. Understanding of FL biology is essential for the development of new targeted therapies and the stratification of patients, and potentially also for the selection of treatment for specific patients who share the same genetic aberrations.
- MeSH
- apoptóza MeSH
- B-lymfocyty fyziologie MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- folikulární lymfom * etiologie MeSH
- geny myc MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA fyziologie MeSH
- mutace genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny c-bcl-2 fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Klíčová slova
- histologická transformace, protein FOXP1,
- MeSH
- difúzní velkobuněčný B-lymfom * genetika metabolismus MeSH
- folikulární lymfom * genetika metabolismus MeSH
- forkhead transkripční faktory genetika MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA * genetika metabolismus MeSH
- nádorová transformace buněk MeSH
- nádorové biomarkery genetika metabolismus MeSH
- progrese nemoci MeSH
- represorové proteiny genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- histonmetyltransferázy, BCL2, epigenetické regulátory,
- MeSH
- B-lymfocyty fyziologie patologie MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- cytokiny MeSH
- folikulární lymfom * genetika patofyziologie patologie MeSH
- histonacetyltransferasy genetika MeSH
- lidé MeSH
- lymfocyty patologie MeSH
- mikro RNA MeSH
- mutace MeSH
- protoonkogenní proteiny fyziologie MeSH
- signální transdukce MeSH
- transkripční faktory genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
