Uvádíme kazuistiku mladé ženy s familiární mutací pro MEN 1 syndrom, která byla indikována k léčbě pasireotidem. Maligní inzulinom s neobvyklou expresí somatostatinových receptorů se projevil metastázami v játrech.
We present a case report of a young woman with a familial mutation in the MEN 1 syndrome gene, who was indicated for treatment with pasireotide. Malignant insulinoma with unusual expression of somatostatin receptors was manifested by metastases in the liver.
Prostate cancer (PCa) tops the list of cancer-related deaths in men worldwide. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is currently the most prominent PCa biomarker, as its expression levels are robustly enhanced in advanced stages of PCa. As such, PSMA targeting is highly efficient in PCa imaging as well as therapy. For the latter, PSMA-positive tumors can be targeted directly by using small molecules or macromolecules with cytotoxic payloads or indirectly by engaging the immune system of the host. Here we describe the engineering, expression, purification, and biological characterization of bispecific T-cell engagers (BiTEs) that enable targeting PSMA-positive tumor cells by host T lymphocytes. To this end, we designed the 5D3-αCD3 BiTE as a fusion of single-chain fragments of PSMA-specific 5D3 and anti-CD3 antibodies. Detailed characterization of BiTE was performed by a combination of size-exclusion chromatography, differential scanning fluorimetry, and flow cytometry. Expressed in insect cells, BiTE was purified in monodisperse form and retained thermal stability of both functional parts and nanomolar affinity to respective antigens. 5D3-αCD3's efficiency and specificity were further evaluated in vitro using PCa-derived cell lines together with peripheral blood mononuclear cells isolated from human blood. Our data revealed that T-cells engaged via 5D3-αCD3 can efficiently eliminate tumor cells already at an 8 pM BiTE concentration in a highly specific manner. Overall, the data presented here demonstrate that the 5D3-αCD3 BiTE is a candidate molecule of high potential for further development of immunotherapeutic modalities for PCa treatment.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Paraneoplastické projevy u dobře diferencovaných karcinomů štítné žlázy nejsou časté, ale mohou být prvním signálem nádorového onemocnění. Prezentujeme případ muže s mikropapilárním karcinomem štítné žlázy, u něhož byl zjištěn Raynaudův fenomén v oblasti prstů dolních končetin. Klinické příznaky Raynaudova jevu s ulcerací a gangrénou prstů obou dolních končetin se objevily v době náhle zjištěné hypotyreózy a několik měsíců před stanovením diagnózy papilárního mikrokarcinomu štítné žlázy. Byly zvýšeny sérové protilátky proti peroxidáze i protilátky proti tyreoglobulinu. Základní revmatologický screening byl negativní. Předoperační ultrazvuk štítné žlázy zobrazil atrofickou tkáň s nodulární strukturou. Vazospastické komplikace se nezlepšily navzdory hormonální substituční terapii, ale vymizely po léčbě, která zahrnovala totální tyreoidektomii a aplikaci radioaktivního jódu 131I. Pro tuto zjevnou souvislost Raynaudova fenoménu s karcinomem štítné žlázy, byl označen jako paraneoplastický. Podezření, že se jedná o paraneoplastický syndrom, lze vyslovit na základě určitých anamnestických a klinických rysů, ale definitivní diagnózu lze stanovit až po rozpoznání nádoru. Mezi nejdůležitější známky paraneoplazie patří pozdní manifestace příznaků po 50. roce s akutním začátkem, rychlou progresí a atypickým vývojem.
Paraneoplastic manifestations of well-differentiated thyroid carcinoma are not common but they can be the first cancer sign. We present a case of a man with Raynaud's phenomenon in the area of the lower limb fingers. Clinical signs of Raynaud's phenomenon with ulceration and gangrene of fingers of both lower limbs appeared at the time of suddenly discovered hypothyreosis and several months before the diagnosis of papillary thyroid microcarcinoma. Both serum thyroid peroxidase antibodies and thyroglobulin antibodies were elevated. The primary rheumatologic screening was negative. Preoperative ultrasound showed a nodular structure in the atrophic thyroid gland. Vasospastic complications did not improve despite hormone replacement therapy, but they disappeared after treatment which included total thyroidectomy and application of radioactive iodine 131I. Raynaud's phenomenon was marked as paraneoplastic for obvious connection with thyroid carcinoma. Suspicion of the paraneoplastic syn- drome can be pronounced based on certain anamnestic and clinical features. However, a definitive diagnosis can be determined after recognition of a tumor. A late manifestation of symptoms after the 50th year of life with acute onset, rapid progression and atypical development belongs to the most significant traces of paraneoplasia.
- MeSH
- biopsie MeSH
- hypotyreóza farmakoterapie MeSH
- klinické laboratorní techniky metody MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- papilární karcinom štítné žlázy chirurgie komplikace radioterapie MeSH
- Raynaudova nemoc * etiologie farmakoterapie MeSH
- tyreoidektomie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Class IIa histone deacetylases (HDACs) play critical roles in vertebrate development and physiology, yet direct evidence of their intrinsic deacetylase activity and on substrate specificity regarding the peptide sequence is still missing. In this study, we designed and synthesized a combinatorial peptide library allowing us to profile class IIa HDACs sequence specificity at positions +3 through -3 from the central lysine modified by the well-accepted trifluoroacetyl function. Our data revealed a strong preference for bulky aromatic acids directly flanking the central trifluoroacetyllysine, while all class IIa HDACs disfavor positively charged residues and proline at the +1/-1 positions. The chemical nature of amino acid residues N-terminally to the central trifluoroacetyllysine has a more profound effect on substrate recognition as compared to residues located C-terminally. These findings were validated by designing selected favored and disfavored peptide sequences, with the favored ones are accepted with catalytic efficacy of 75 000 and 525 000 M-1 s-1 for HDAC7 and HDAC5, respectively. Results reported here could help in developing class IIa HDACs inhibitors and also in the search for new natural class IIa HDACs substrates.
Previous studies suggest that there may be an association between cancer and autoimmune diseases. We describe the case of a 59-year-old patient who did not have any significant diseases in the last year. She had new onset of fever of unknown aetiology, headache, fatigue and night sweats. We used laboratory methods to rule out infectious diseases. Significant laboratory findings reported increased signs of inflammation and anti-nuclear antibody (ANA) positivity. Positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) imaging showed the origin of the patient's difficulties, arteritis, with increased metabolic activity in the aortic wall and other arteries. Doppler ultrasonography of the arteries did not show pathology in the temporal arteries but found accelerated blood flow in the superior mesenteric artery (AMS). Another finding from PET/CT was a tumour in the thyroid gland, later verified histologically as papillary thyroid carcinoma (PTC). We investigated the link between rheumatological disease and papillary carcinoma, applying similar therapy, corticosteroids and immunosuppressants.
- MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory štítné žlázy * komplikace patologie MeSH
- obrovskobuněčná arteritida * komplikace diagnóza MeSH
- papilární karcinom štítné žlázy MeSH
- PET/CT MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
Prolaktinomy jsou nejčastější hormonálně aktivní adenomy hypofýzy. U žen je obvyklým příznakem onemocnění amenorea či jiná porucha menstruace. Diagnostika je založena na zjištění hyperprolaktinemie s verifikací adenomu v oblasti tureckého sedla pomocí magnetické rezonance. Ve většině případů má dobrý efekt samostatná farmakoterapie kabergolinem. Léčbu makroprolaktinomů je nutné individuálně zvažovat, uplatňuje se kombinace více modalit, například operace nebo ozáření gama nožem následované farmakoterapií.
Prolactinomas are the most common hormonally active pituitary adenomas. For women, amenorrhea or other menstrual disturbances are common symptoms of the disease. Diagnosis is based on the detection of hyperprolactinaemia with verification of the adenoma in the region of the Turkish saddle using magnetic resonance imaging. In most cases, cabergoline alone has a good effect. The treatment of macroprolactinomas must be individually considered; a combination of several modalities, such as surgery or gamma-knife irradiation followed by drug therapy, is applied.
- MeSH
- agonisté dopaminu aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- amenorea MeSH
- galaktorea MeSH
- hyperprolaktinemie diagnóza etiologie MeSH
- kabergolin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- léková rezistence MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nádory hypofýzy chirurgie diagnóza farmakoterapie MeSH
- prolaktin analýza krev účinky léků MeSH
- prolaktinom * chirurgie diagnóza farmakoterapie MeSH
- radiochirurgie MeSH
- terapie neúspěšná MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Paraneoplastické projevy u dobře diferencovaných karcinomů štítné žlázy nejsou časté, ale mohou být prvním signálem nádorového onemocnění. Prezentujeme případ muže s mikropapilárním karcinomem štítné žlázy, u něhož byl zjištěn Raynaudův fenomén v oblasti prstů dolních končetin. Klinické příznaky Raynaudova jevu s ulcerací a gangrénou prstů obou dolních končetin se objevily v době náhle zjištěné hypotyreózy a několik měsíců před stanovením diagnózy papilárního mikrokarcinomu štítné žlázy. Byly zvýšeny sérové protilátky proti peroxidáze i protilátky proti tyreoglobulinu. Základní revmatologický screening byl negativní. Předoperační ultrazvuk štítné žlázy zobrazil atrofickou tkáň s nodulární strukturou. Vazospastické komplikace se nezlepšily navzdory hormonální substituční terapii, ale vymizely po léčbě, která zahrnovala totální tyreoidektomii a aplikaci radioaktivního jódu 131 I. Pro tuto zjevnou souvislost Raynaudova fenoménu s karcinomem štítné žlázy, byl označen jako paraneoplastický. Podezření, že se jedná o paraneoplastický syndrom, lze vyslovit na základě určitých anamnestických a klinických rysů, ale definitivní diagnózu lze stanovit až po rozpoznání nádoru. Mezi nejdůležitější známky paraneoplazie patří pozdní manifestace příznaků po 50. roce s akutním začátkem, rychlou progresí a atypickým vývojem.
Paraneoplastic manifestations of well-differentiated thyroid carcinoma are not common but they can be the first cancer sign. We present a case of a man with Raynaud's phenomenon in the area of the lower limb fingers. Clinical signs of Raynaud's phenomenon with ulceration and gangrene of fingers of both lower limbs appeared at the time of suddenly discovered hypothyreosis and several months before the diagnosis of papillary thyroid microcarcinoma. Both serum thyroid peroxidase antibodies and thyroglobulin antibodies were elevated. The primary rheumatologic screening was negative. Preoperative ultrasound showed a nodular structure in the atrophic thyroid gland. Vasospastic complications did not improve despite hormone replacement therapy, but they disappeared after treatment which included total thyroidectomy and application of radioactive iodine 131 I. Raynaud's phenomenon was marked as paraneoplastic for obvious connection with thyroid carcinoma. Suspicion of the paraneoplastic syndrome can be pronounced based on certain anamnestic and clinical features. However, a definitive diagnosis can be determined after recognition of a tumor. A late manifestation of symptoms after the 50th year of life with acute onset, rapid progression and atypical development belongs to the most significant traces of paraneoplasia.
- MeSH
- autoimunitní tyreoiditida farmakoterapie komplikace MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory štítné žlázy * diagnostické zobrazování farmakoterapie patologie MeSH
- paraneoplastické syndromy MeSH
- radioizotopy jodu aplikace a dávkování MeSH
- Raynaudova nemoc epidemiologie etiologie klasifikace MeSH
- uzle štítné žlázy chirurgie diagnostické zobrazování patologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Insulin autoimmune syndrome or Hirata's disease is an extremely rare condition leading to hypoglycaemia of variable severity due to autoantibodies against insulin. We present the first case documented in the Czech Republic.
- MeSH
- autoimunitní nemoci farmakoterapie MeSH
- autoprotilátky imunologie MeSH
- biologické markery analýza MeSH
- dospělí MeSH
- glukokortikoidy terapeutické užití MeSH
- hypoglykemie farmakoterapie imunologie MeSH
- imunologické faktory terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- prednison terapeutické užití MeSH
- rituximab terapeutické užití MeSH
- syndrom MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a well-characterized tumor marker associated with prostate cancer and neovasculature of most solid tumors. PSMA-specific ligands are thus being developed to deliver imaging or therapeutic agents to cancer cells. Here, we report on a crystal structure of human PSMA in complex with A9g, a 43-bp PSMA-specific RNA aptamer, that was determined to the 2.2 Å resolution limit. The analysis of the PSMA/aptamer interface allows for identification of key interactions critical for nanomolar binding affinity and high selectivity of A9g for human PSMA. Combined with in silico modeling, site-directed mutagenesis, inhibition experiments and cell-based assays, the structure also provides an insight into structural changes of the aptamer and PSMA upon complex formation, mechanistic explanation for inhibition of the PSMA enzymatic activity by A9g as well as its ligand-selective competition with small molecules targeting the internal pocket of the enzyme. Additionally, comparison with published protein-RNA aptamer structures pointed toward more general features governing protein-aptamer interactions. Finally, our findings can be exploited for the structure-assisted design of future A9g-based derivatives with improved binding and stability characteristics.
- MeSH
- antigeny povrchové chemie MeSH
- aptamery nukleotidové chemie MeSH
- buňky PC-3 MeSH
- glutamátkarboxypeptidasa II chemie MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- interakční proteinové domény a motivy MeSH
- lidé MeSH
- ligandy MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové biomarkery chemie MeSH
- nádory prostaty metabolismus MeSH
- vazba proteinů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) is an established biomarker for the imaging and experimental therapy of prostate cancer (PCa), as it is strongly upregulated in high-grade primary, androgen-independent, and metastatic lesions. Here, we report on the development and functional characterization of recombinant single-chain Fv (scFv) and Fab fragments derived from the 5D3 PSMA-specific monoclonal antibody (mAb). These fragments were engineered, heterologously expressed in insect S2 cells, and purified to homogeneity with yields up to 20 mg/L. In vitro assays including ELISA, immunofluorescence and flow cytometry, revealed that the fragments retain the nanomolar affinity and single target specificity of the parent 5D3 antibody. Importantly, using a murine xenograft model of PCa, we verified the suitability of fluorescently labeled fragments for in vivo imaging of PSMA-positive tumors and compared their pharmacokinetics and tissue distribution to the parent mAb. Collectively, our data provide an experimental basis for the further development of 5D3 recombinant fragments for future clinical use.
- MeSH
- antigeny povrchové imunologie MeSH
- buněčné linie MeSH
- buňky PC-3 MeSH
- fluorescence MeSH
- glutamátkarboxypeptidasa II imunologie MeSH
- hmyz MeSH
- jednořetězcové protilátky imunologie MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky imunologie MeSH
- myši nahé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory prostaty imunologie MeSH
- rekombinantní proteiny imunologie MeSH
- xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity metody MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
