Endotelín-1 je potentný 21-aminokyselinový vazokonstrikčný peptid, produkovaný endoteliálnymi bunkami cievnej steny, ale aj bronchov, gastrointestinálneho traktu a močových ciest. Jeho biologický účinok po väzbe na ET-A a ET-B1+B2-receptory vyvoláva silnú vazokonstrikciu, proinflamatórny, mitogénny a proliferatívny účinok, tvorbu voľných radikálov i aktiváciu trombocytov. Týmito mechanizmami za spoluúčasti ďalších známych rizikových faktorov aterotrombogenézy sa zúčastní na etiopatogenéze početných kardiovaskulárnych chorôb, ako primárnej pľúcnej hypertenzie, systémovej atériovej hypertenzie, všetkých foriem vazospastickej anginy pectoris, na vzniku fibrózy a kalcifikácie aortálnych chlopní, ako aj na fenoméne „no reflow“ po vykonanej perkutánnej koronárnej intervencii pri akútnom infarkte myokardu. Blokátory ET-1-receptorov, k akým patrí napr. duálny blokátor A- a B-receptorov bosentan a početné ďalšie, sa však zatiaľ v klinickej praxi uplatňujú len pri liečbe primárnej pľúcnej hypertenzie, hoci sa rysujú perspektívy ich použitia aj pri liečbe ďalších chorôb. Zatiaľ však chýbajú relevantné, placebom kontrolované štúdie, ktoré by posúdili náklady, benefit a zároveň riziká takejto liečby aj v iných indikáciách, ako je primárna pľúcna hypertenzia.
Endothelin-1 is a potent 21-aminoacid vasoconstricted peptide produced by endothelial cells of the cell wall and also by bronchi, gastrointestinal tract and urinary tract. It biological effect after bound on ET-A and ET-B1+B2-receptors induces strong vasoconstriction, pro-inflammatory, mitogenic and proliferatory effect, formation of free radicals and thrombocytes activation. With these mechanisms together with further risk factors of atherothrombogenesis participates on etiopathogenesis of a number of cardiovascular diseases, e.g, primary pulmonary hypertension, systemic arterial hypertension, all forms of vasospastic angina pectoris, fibrosis and calcification of aortal valves as well as on „no reflow“ phenomenon after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction. Blockers ET-1 receptors, e.g. dual blocker A- and B-receptors bosentan and others, have been currently used in clinical practice only in treatment of the primary pulmonary hypertension. So far the relevant placebo controlled studies have not been reported that might assess costs, benefits and risks of the treatment in other indications than the primary pulmonary hypertension.
Prinzmetalova angina pectoris sa vyskytuje u 2-3 % koronarografovaných. Mikrovaskulárnu anginu pectoris sme u 500 pacientov indikovaných na plánovanú koronarografiu našli v 14 %. Jej výskyt 4,1-krát prevládal u periklimakterických, androidne obéznych, benígne hirzutických žien. Prítomnosťou fenoménov syndrómu inzulínovej rezistencie a indexmi senzitivity inzulínu sa mikrovaskulárna a vazospastická angina pectoris vzájomne nelíšili od pacientov s nálezom signifikantných koronárnych stenóz, ak sa porovnávali jedinci rovnakého pohlavia, veku a BMI. V pozadí mikrovaskulárnej anginy pectoris bol v 4,3 % prítomný hormonálne aktívny tumor a určitý stupeň koronárnej aterosklerózy, spojený s dysfunkciou poškodeného cievneho endotelu a s relatívnou nadprodukciou katecholamínov i vazospastického endotelínu-1 a deficitom tvorby vazodilatačného NO. Príčinou mikrovaskulárnej a vazospastickej anginy pectoris či tako-tsubo kardiomyopatie môžu byť aj rôzne endokrinné, zdanlivo subklinické tumory, podmieňujúce elektrolytové poruchy (Connov syndróm, Cushingov syndróm, primárna hyperparatyreóza), ale hlavne feochromocytóm, koprodukujúci spolu s katecholamínmi aj endotelín-1 a sérotonín, ktoré sa potom podieľajú na spúšťaní koronárnych vazospazmov.
Prinzmetal´s angina pectoris occurs in 2 - 3 % of patients with coronagraph. 14 % of microvascular angina pectoris was found in 500 patients indicated for coronagraph. Incidence o fit was 4.1 times higher in periclimacteric, android obese and benign hirsute women. Microvascular and vasospastic angina pectoris with the presence of insulin resistance syndrome and insulin sensitivity indices did not differ from patients with significant coronary stenoses, if subjects of the same sex, age and BMI were compared. At the background of microvascular angina pectoris there was in 4.3 % hormonally active tumor present and a certain grade of coronary atherosclerosis together with dysfunction of impaired vascular endothelium and with over production of katecholamines as well as vasospastic endothelin-1 and deficit of production of vasodilated NO. The cause of microvascular and vasospastic angina pectoris or tako-tsubo cardiomyopathy might be various endocrine, seemingly subclinical tumors inducing electrolyte disorders(Conn´s syndrome, Cushing´s syndrome, primary hyperparathyreosis), mainly pheochromocytome co-producing together with katecholamines also endothelin -1 and serotonin which participate in triggering of coronary vasospasms.
Príčiny syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) môžu byť rozmanité, vrátane nežiaducich účinkov rôznych liekov. Je to jedna z najčastejších, závažných vodno-soľných porúch v klinickej praxi. Vyskytuje sa najmä u starších hospitalizovaných pacientov na JIS, psychiatrických a chirurgických oddeleniach po rôznych operačných zákrokoch, kde prevalencia dosahuje až 11 % a následná mortalita pri nerozpoznaní SIADH a/alebo po neprimeranej liečbe je vysoká, až okolo 50 %. Spôsobuje to osmotické poškodenie CNS pontinnou myelinolýzou po rýchlom vzostupe osmolarity a Na z nízkych hodnôt (115 nad 120-125 mmol/l) infúznou aplikáciou fyziologického roztoku, či hypertonických roztokov NaCl neraz v domnení, že ide o deplečnú a nie hemodilučnú hyponatriémiu. Z týchto dôvodov sa treba v klinickej praxi zoznámiť s príčinami, prejavmi a liečbou pomerne častého SIADH, ktorý má vo väčšine prípadov iatrogénny pôvod. V diagnostike a liečbe SIADH okrem bilancovania tekutín a monitorovania osmolarity krvi i moču sa podáva demeklocyklín a lítium carbonicum. Sľubnými novými liekmi sú antagonisty V2-receptorov tzv. vaptany v orálnej i injekčnej forme.
Koncepcia metabolického syndrómu, resp. syndrómu inzulínovej rezistencie, či syndrómu X predstavuje aj po 20 rokoch nomenklatúrne, diagnosticko-identifikačné, etiopatogenetické a terapeutické dilemy. Metabolický syndróm je aglomeráciou hlavných rizikových faktorov, akcelerujúcich proces aterotrombogenézy, ktorá je potom príčinou vysokej morbidity, invalidity a mortality na kardiovaskulárne ochorenia v našej populácii, ak sa včas do týchto rizikových faktorov neintervenuje zmenou životného štýlu, stravovania, prerušením fajčenia a integrovanou polyfarmakoterapiou. Metabolický syndróm je modelom polymorbídneho pacienta, o ktorého sa zaujíma celý rad špecialistov. Len integráciou ich činnosti sa môžu dosiahnuť primerané efekty v prevencii, diagnostike a liečbe i výskume metabolického syndrómu a jeho jednotlivých fenoménov ako rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení. Najväčšie dilemy a riziká v prevencii a liečbe fenoménov metabolického syndrómu vznikli pri nákladnej masovej terapii obezity anorektikami v podobe sérotonínergných valvulopatií a pľúcnej hypertenzie a pri hormonálnej substitučnej, či antikoncepčnej terapii sexagénmi u žien.
Metabolic syndrome conception, or insulin resistance syndrome, or syndrome X has been a nomenclature, diagnosticidentification, etiopathogenetic and therapeutic dilemma for 20 years. Metabolic syndrome is an agglomeration of major risk factors accelerating process of atherothrombogenesis that is the cause of high morbidity, invalidity and mortality for cardiovascular diseases in the population. Early change of life style, eating habits, cessation of smoking and integrated polypharmacotherapy can lead to reduction of these risk factors. Metabolic syndrome is a model of polymorbid patient who is the center of interest of many specialists. Only integration of their work adequate effects in prevention, diagnosis and treatment and research of metabolic syndrome can be achieved. The biggest dilemmas and risks in prevention and treatment of metabolic syndrome phenomenon occurred in expensive mass therapy of obesity by anorectics in the form of serotoninergic valvulopathies and lung hypertension and in HRT or contra conception therapy by sexagens in women.
Najväčšie terapeutické dilemy pri liečbe jednotlivých fenoménov syndrómu inzulínovej rezistencie vznikli koncom 20. storočia pri expanzii farmakoterapie obezity anorektikami fenfluramínom a fenteramínom v podobe navodzovania sérotonínergných valvulopatií a pľúcnej hypertenzie. Ďalším nežiaducim fenoménom terapie obezity bola aj „chines herbs nefropathy“ a zvýšený výskyt rôznych malignít, ktoré sa objavili následkom nešťastnej zámeny dvoch rastlín s podobným menom v čínskom čaji (fangchi a fangji). V skutočnosti ide o dve úplne rozdielne rastliny - Aristocholia fanghi a Stephania tetranda. Prvá obsahuje kyseliny aristocholové, ktorých metabolity pôsobia nefrotoxicky a mutagénne hlavne na onkogén c-H-ras, čo má za následok nielen zlyhanie obličiek s potrebou dialýzy a transplantácie, ale aj navodenie rôznych zhubných nádorov. Ďalšie značné riziká vznikli expanziou hormonálnej substitučnej a antikoncepčnej terapie sexagénmi u žien, kde jej riziká päťnásobne prevyšovali pri obrovských nákladoch skutočný benefit. Podobne v prevencii prechodu preddiabetických dysglykémií do DM 2 aplikáciou glitazónov, zdá sa, riziká vzniku kongestívneho zlyhania srdca a kostných fraktúr u žien prevýšia nad benefitom. Nakoniec nebezpečné, potenciálne letálne hyperkaliemické krízy sa najčastejšie pozorujú práve u diabetikov, kde po 10 r. trvania choroby v 18 % sme zistili izolovaný hyporenínový hypoaldosteronizmus, u ktorého po ACEI, sartanoch, NSA a K šetriacich diuretikách a hlavne pri ich kombináciách najčastejšie vznikajú nebezpečné a potenciálne letálne hyperkaliemické krízy.
The biggest therapeutic dilemmas in treatment of particular phenomenon of insulin resistance syndrome occurred at the end of the 20th century with expansion of pharmacotherapy of obesity by anorectics fenfluramin and fenteramin in the form of serotoninergic valvulopaties and lung hypertension. Other adverse phenomenon of obesity therapy was “chines herbs nefropathy“ and higher occurrence of various malignancies that occurred as the result of unfortunate mistake when two Chinese herbs with similar names (fangchi a fangji) were tetranda. The fist contains aristochol acids , metabolites of which have nephrotoxic and mutagennous effects on oncogen c-H-ras resulting in renal failure with the need of dialysis and transplantation as well as formation of malignancies. Further considerable risks developed by expansion of hormonal replacement and contra conception therapy by sexagens where risks were 5-fold higher than real benefits. Similarly in prevention of transfer of prediabetic dysglycemia into type 2 DM by application of glitazones , risks of congestive heart failure and bone fractures in women seem to be higher than benefits. Dangerous and potentially lethal hyperkaliemic crisis are seen in diabetic patients. After 10 years of disease isolated hyporenin hypoaldosteronism was found in 18% of patients in which after ACEI, sartans, NSA and potassium sparing diuretics and their combinations dangerous and potentially lethal hyperkaliemic crisis occur.
Mikrovaskulárna angína pektoris sa našla u 70 z 500 na koronarografiu indikovaných pacientov (14 %). Vo vyše polovici prípadov sa potvrdili u nej na táliovom SPECT scintigrame myokardu perfúzne defekty v myokarde a 4,1-krát prevažovali androidne obézne, benígne hirzutické, periklimakterické ženy. Pacienti s mikrovaskulárnou angínou pektoris sa štatisticky významne nelíšili od pacientov so signifikantnými koronárnymi stenózami, ak sa porovnávali probandi rovnakého BMI, veku a pohlavia, výskytom nadváhy a obezity (94 %), hypertenzie (76 %), dyslipoproteinémie (75 %), DM 2 (36 %) a ďalších dysglykémií. Všetky zistené fenomény syndrómu inzulínovej rezistencie signifikantne korelovali s hodnotami imunoreaktívneho inzulínu alebo s vypočítanými indexami senzitivity inzulínu (HOMA, FIRI, Quicki a NISI) okrem hladiny celkového cholesterolu a fibrinogénu. Najvyššiu koreláciu vykazovali hodnoty HDL, TAG, ApoB/ApoA1, BMI, PAI-1 a zistené kvantitatívne koronárne skóre, vyjadrujúce počet a stupeň zistených koronárnych stenóz. Mikrovaskulárna angína pektoris nie je zriedkavé a ani bezvýznamné ochorenie. Podmieňuje ju dysfunkcia cievneho endotelu koronárnych arteriol. Je prejavom včasného štádia aterotrombogenézy s vysokou agregáciou rizikových faktorov v podobe fenoménov metabolického syndrómu, do ktorých je nutné včas a intenzívne nefarmakologicky i farmakologicky intervenovať. Hormonálna susbtitučná terapia sexagénmi u žien v periklimakterickom období sa však na prevenciu a liečbu ICHS i mikrovaskulárnej angíny pektoris neosvedčila, pretože jej riziká pri veľkých finančných nákladoch významne prevyšujú nad benefitom.
Microvascular angina pectoris was found in 70 out of 500 patients indicated for coronarography (14 %). In more than half cases thalium SPECT scintigram of the myocardium confirmed perfusion defects in myocardium and android obese, benign hirsute, premenopausal women prevailed 4.1 times. There was no significant difference between patients with microvascular angina pectoris and those with coronary stenoses when probands of the same BMI, age and sex, overweight and obesity (94 %), hypertension (76 %), dyslipoproteinemia (75 %), DM 2 (36 %) and further disglycemias were compared. All phenomena of insulin resistance syndrome significantly corelated with values of immunoreactive insulin or with calculated insulin sensitivity indices (HOMA, FIRI, Quicki a NISI) despite the level of whole cholesterol and fibrinogen. The highest correlations were found in HDL, TAG, ApoB/ApoA1, BMI, PAI-1 and in confirmed quantitative coronary score, expressing the number and stage of confirmed coronary stenoses. Microvascular angina pectoris is neither rare nor minor disease. It is determined by dysfunction of vascular endothelium of coronary arteriols. It is manifestation of early stage of atherothrombogenesis with high aggregation of risk factors expressed like phenomena of metabolic syndrome that have to be treated by early non pharmacological and pharmacological intervention. Hormone replacement therapy with sexagens in premanopausal women was not confirmed for prevention and treatment of ICHS and microvascular angina pectoris because high risks and costly treatment prevail benefits.
Získané chlopňové chyby pravého srdca boli najprv popísané pri karcinoide GIT-u, produkujúceho nadmerne sérotonín z hepatálnych metastáz. Potom sa pozorovali získané multivalvulárne regurgitácie a fibróza retroperitonia po námeľových alkaloidoch (ergotamín, metylsergid), používaných na liečbu migrény. Ku koncu 20. storočia bolo dokumentovaných najmä v USA, ale aj v EÚ a iných krajinách sveta, veľa získaných chlopňových regurgitácií najmä ľavého, ale i pravého srdca po niekoľkomesačnom neprerušovanom užívaní anorektika fenfluramínu-dexfenfluramínu samostatne alebo v kombinácii s fenteramínom pri liečbe obezity. Nakoniec FDA tieto lieky r. 1997 zakázala predpisovať a výrobca ich z trhu po rokoch užívania stiahol. Patogeneticky pri vzniku chlopňových chýb a pľúcnej hypertenzie po anorektikách-antidepresívach sa uplatňuje proinflamatórne-fibrotizujúci efekt zvýšených hladín sérotonínu v tkanivách, ktorý môže vznikať účinkom nielen zvýšenej tvorby, či uvoľňovania sérotonínu, ale aj inhibíciou jeho spätného vychytávania na synapsách a na nervových zakončeniach v tkanivách. Je možné, že závažné chlopňové chyby by preto mohli vznikať aj po dlhodobejšej liečbe nielen anorektikami a antidepresívami I. a II. generácie a po námeľových alkaloidoch, ale u disponovaných jedincov aj po dlhodobej aplikácii antidepresív III. generácie typu SSRI a po anorektiku sibutramíne typu SNRI. Naznačuje to aj náš práve zachytený prípad. Pretože v modernej spoločnosti obezita a depresia sú pandemickým, masovým ochorením a spotreba anorektík a antidepresív stúpa, možno predpokladať, že aj počet závažných sérotonínergných valvulopatií bude v populácii narastať, takže aj poznatky o ich etiopatogenéze, prevencii a liečbe budú nadobúdať na význame.
The work presents an overview of acquired valvular heart diseases caused by the abundance of serotonine. First cases were described at the carcinoid of gastrointestinal tract, which was producing an excessive amount of serotonine from hepatal metastases. Later valvulopathies after use of metylsergid and ergotamine (alcaloids used to cure migraine) were observed. Most cases were observed at the end of the 20th century when anorectics fenfluramine and fenteramine were widely used to cure obesity. Therefore these medicaments were contraindicated by the FDA in the year 1997. The abundance of serotonine has a proinflamatory and fibrotising effect, which gives rise to valvular heart diseases and pulmonary hypertension. This abundance alone originates not only by overproduction as at carcinoide, but also by the increased release and inhibition of reuptake of serotonine in synapsies and neuronal endings. Anorectics and antidepressants of the 1st and 2nd generation work by this mechanism, but by the selective inhibition of reuptake also antidepressants of the 3th generation (type SSRI - selective serotonine reuptake inhibitors) and the anorecticum sibutramine (SNRI - serotonine noradrenaline reuptake inhibitor). Acquired valvular heart diseases and pulmonary hypertension could therefore be observed also after the longtime use of these medicaments, as our first case (mentioned in this article) confirms.
Popisuje sa prípad získanej závažnej aortálnej chlopňovej chyby u 51 ročného muža, ktorý nikdy neprekonal reumatickú horúčku ani iné manifestované zápalové ochorenie endomyokardu. Počas dlhodobého sledovania pre WPW syndróm nebola chlopňová chyba s určitosťou prítomná a vznikla v posledných 4 rokoch, keď užíval 2 r. rôzne antidepresíva III. generácie typu SSRI a naposledy anxiolytiká benzodiazepínového typu (Xanax tab.). Podáva sa prehľad problematiky získaných chlopňových chýb po anorektikách-antidepresívach z literatúry. Zdá sa, že získané chlopňové chyby z tkanivového pôsobenia nadbytku serotonínu by mohli vzniknúť nielen po anorektikách typu fenteramínu a fenfluramínu, ale aj po anorektikách a antidepresívach III. generácie, pôsobiacich cez selektívnu inhibíciu spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a adrenalínu (SNRI) na synapsách a nervových zakončeniach v tkanivách, hoci literatúra tieto riziká zatiaľ ešte neuvádza.
A case is reported of serious acquired aortic valve defect in a 51-year-old man who has never experienced rheumatic fever nor any other inflammatory disease of the endocardium. In the course of a long-term follow-up for WPW syndrome, the valvular defect was not present and it must have developed during the past four years when the patient used third generation SSRI antidepressants for two years as well as benzodiazepine anxiolytics (Xanax tablets). An overview of literature on acquired valvular defects following the use of anorectics-antidepressants is presented. Acquired valvular defects due to the action of excess serotonin in tissues seem to result not only from anorectics such as fenteramie and fenfluramie, but also from anorectics and antidepressants of the third generation acting by selective serotonin (SSRI) and norepinephrine (SNRI) reuptake inhibition at synapses and nerve endings in tissues; the literature, however, still fails to mention these risks.
- Klíčová slova
- Xanax,
- MeSH
- anorektika klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- aortální stenóza chemicky indukované MeSH
- lidé MeSH
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu škodlivé účinky MeSH
- serotonin škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Autori popisujú prípad úmrtia 48 r. diabetičky s autonómnou neuropátiou, zlyhaním kontraregulácie a izolovaným hyporenínovým hypoaldosteronizmom na hyperkaliemickú krízu, ktorá vznikla po opakovanej aplikácii ACE inhibítora a beta blokátora. Izolovaný hyporenínový hypoaldosteronizmus je vážnou, stále málo známou komplikáciou diabetu. Podľa výsledkov vyšetrenia súboru diabetikov s trvaním choroby vyše 10 rokov, znížené hladiny plazmatickej renínovej aktivity a aldosterónu, ktoré neodpovedali vzostupom na 4 - hodinovú chôdzu a podanie furosemidu sa našlo u 18,3 % diabetikov. Kortizol na podanie ACTH reagoval normálne, ba nadmerne, čo vylučovalo prítomnosť asociovanej Addisonovej choroby. Izolovaný hyporenínový hypoaldosteronizmus sa prezentuje často asymptomatickými hyperkaliemickými stavmi, ktorým sa nevenuje patričná pozornosť. Podanie celého radu liekov, ktoré interferujú s aktivitou sympatického a renín-angiotenzín-aldosteronového systému, s tvorbou prostaglandínov, kaliumšetriacich diuretík a iných liekov, môže u diabetikov s izolovaným hyporenínovým hypoaldosteronizmom vyvolať aj letálnu hyperkaliemickú krízu.
