ultikinázový inhibitor midostaurin je novou léčivou látkou užívanou spolu se standardní chemoterapií v terapii pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) s mutací kinázy FLT3. Jedná se o přípravek první generace ze skupiny inhibitorů FLT3 a v současnosti je jedinou léčivou látkou z této skupiny, která má schválenu indikaci a úhradu v indukční a konsolidační léčbě pacientů s AML. Midostaurin je podáván ve formě perorálních tobolek dvakrát denně 8.–21. den cyklu chemoterapie. Prostřednictvím enzymu CYP3A4 je biotransformován na metabolity, které mají rovněž farmakologickou aktivitu. Zvýšené opatrnosti je nutno dbát při současné medikaci silnými inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení toxicity vlivem prodloužení expozice účinné látce. Midostaurin je pacienty obecně dobře tolerován, zvláště při podávání s jídlem, které redukuje dosažené vrcholové maximální koncentrace a snižuje četnost epizod nevolnosti a zvracení. Nejčastějším nežádoucím účinkem v klinických studiích byla febrilní neutropenie, specifickými nežádoucími účinky jsou prodloužení intervalu QTc a rozvoj intersticiálního plicního postižení. Ve studii RATIFY dosáhl medián celkového přežití při terapii midostaurinem se standardní chemoterapií 74,7 měsíce oproti 25,6 měsíce při léčbě standardní chemoterapií v kombinaci s placebem. Při terapii midostaurinem byla pozorována vyšší četnost dosažení kompletní remise onemocnění a delší interval přežití bez nemoci daný redukcí četnosti relapsů AML. Článek rovněž shrnuje klinické zkušenosti s midostaurinem a management nežádoucích účinků v praxi pracoviště autorů – ÚHKT.
The multi‑kinase inhibitor midostaurin is a new therapeutic agent used together with standard chemotherapy in the treatment of patients with acute myeloid leukemia (AML) and a FLT3‑kinase mutation. It is a first generation product from the FLT3‑inhibitor family and is currently the only therapeutic agent of this group approved and reimbursed for the treatment of patients in induction and consolidation of AML. Midostaurin is administered orally as capsules twice daily on days 8‑21 of the chemotherapy cycle and is metabolised by CYP3A4 to metabolites that also have pharmacological activity. Caution should be exercised if it is co‑administered with potent CYP3A4 inhibitors that may lead to increased toxicity due to prolonged exposure to the active substance. Midostaurin is generally well tolerated by patients, particularly when administered with food that lowers the peak of maximal concentrations and reduces the frequency of nausea and vomiting. The most common adverse event in clinical trials was febrile neutropenia and specific adverse events included QTc prolongation and development of interstitial lung involvement. In the RATIFY study, median overall survival for midostaurin in combination with standard chemotherapy was 74.7 months compared with 25.6 months for standard chemotherapy in combination with placebo. In the midostaurin arm, a higher rate of complete AML remissions and a longer disease‑free interval due to a reduction in the frequency of relapses were observed. The article also summarizes the clinical experience with midostaurin and the management of adverse reactions at the UHKT.
- Klíčová slova
- midostaurin, FLT3,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie komplikace MeSH
- analýza přežití MeSH
- aplikace orální MeSH
- dospělí MeSH
- homologní transplantace MeSH
- inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování ekonomika farmakokinetika farmakologie metabolismus škodlivé účinky MeSH
- kardiomyopatie MeSH
- konsolidační chemoterapie MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie klasifikace prevence a kontrola MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování ekonomika farmakokinetika farmakologie metabolismus škodlivé účinky MeSH
- receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru antagonisté a inhibitory MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Klonální zralé B-lymfocyty a plazmocyty produkují monoklonální imunoglobulin, který detektujeme pomocí elektroforézy sérových bílkovin (SPE, „serum protein elektrophoresis“) a IFE (imunofixační elektroforéza). Tyto metody pomáhají v diagnostice monoklonálních gamapatií, monitorování efektu léčby a aktivity choroby. U mnohočetného myelomu jsou jednoduchými markery umožňujícími omezit počet vyšetření kostní dřeně a zobrazovacích metod, které by jinak museli nemocní podstoupit. Asi 10–20 % myelomů je spojeno s produkcí pouze lehkých řetězců paraproteinu, které lze často obtížně detekovat, a u 2–3 % případů tzv. nesekretorického myelomu byla tato detekce donedávna nemožná. Novou metodou je detekce FLC (volných lehkých řetězců) v séru. V naší studii porovnáváme tyto tři metody z hlediska citlivosti záchytu paraproteinu. Ke stanovení FLC byl použit analyzátor využívající systému FreeLite (immunotech Beckman Coulter). Vyšetřeno bylo 51 pacientů s mnohočetným myelomem, nízce maligními nehodgkinskými lymfomy, primární amyloidózou a monoklonální gamapatií nejasného významu. Detekce FLC může sloužit jako cenná diagnostická metoda, která zpřesňuje diagnostiku i hodnocení odpovědi na léčbu v indikovaných případech
Clonal mature B-lymphocytes and plasma cells make monoclonal antibodies that can be detected by serum protein electrophoresis (SPE) and immunofixation electrophoresis (IFE). These methods are used to diagnose myeloma and other monoclonal gammapathies, and to monitor treatment and disease progression. They are surrogate markers that allowed us to reduce the number of bone marrow biopsies and imaging scans that a patient would have to be subjected to. The detection is more complicated in 10–20% of myeloma patients with light chain myeloma and was impossible in 2–3% patients with „non-secretory“ myeloma. New method is a detection of free light chain (FLC) in serum. In our study we compare those three methods (SPE, IFE and FLC) from the viewpoint of sensitivity of paraprotein detection. For FLC detection was used Freelite system analyzer (Immunotech Beckman Coulter). We examined 51 patients with diagnosis of multiple myeloma, non-Hodgkin lymphoma, primary amyloidosis and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Detection of FLC is a valuable method which could sometimes specify diagnosis of MG and make treatment more accurate.
Prognóza pacientů s mnohočetným myelomem (MM) se v posledních desetiletích výrazně zlepšila zavedením nových, tzv. cílených léků, mezi něž patří jak inhibitor proteazomu (bortezomib), tak léky imunomodulační („ImiDs“) – thalidomid a lenalidomid. Pro odlišný mechanismus účinku a toxicitu proti konvenčním preparátům je lze využívat v různých kombinacích či sekvenčně. Zatímco s prvními dvěma máme v rámci České republiky relativně značné zkušenosti, lenalidomid byl pro klinické využití v léčbě MM (a MDS) schválen nejpozději a jeho použití brání i vysoká ekonomická náročnost. Klinické studie však prokázaly, že preparát je účinný i u pacientů refrakterních na různé předchozí způsoby terapie včetně ostatních cílených léků. Na našem pracovišti jsme v roce 2007 jako první v České republice léčili kombinací lenalidomidu a dexametazonu dva nemocné s MM v rámci 7., resp. 10. linie terapie. V prvním případě jsme pozorovali uspokojivý efekt léčby, který se projevil hlavně možností ukončit pravidelné terapeutické plazmaferézy a zlepšením klinického stavu. Ve druhém došlo ke stabilizaci choroby, která trvala tři měsíce.
The prognosis of multiple myeloma (MM) has substantially improved during last decades due to new, so-called targeted drugs – proteasome inhibitor bortezomib and immunomodulatory drugs (ImiDs), thalidomide and lenalidomide. They could be used in various combinations and/or sequentially thanks to different mechanism of action and toxicity. Both bortezomib and thalidomide are widely used in Czech republic, however, lenalidomide was approved for the treatment of MM (and MDS) at the very latest and its usage is limited due to high costs, as well. According to the results of clinical trials lenalidomide is effective in myeloma refractory to various therapy including other new drugs. First time in the Czech republic the combination of lenalidomide and dexamethasone was given in our center to 2 patients with relapsed myeloma as 7th and 10th line of therapy. Acceptable results of treatment with improved clinical status in the first patient enabled to suspend his therapeutic plasmaferesis. Disease stabilization lasting three months was observed also in the second patient.
- MeSH
- financování organizované MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom farmakoterapie MeSH
- protinádorové látky terapeutické užití MeSH
- thalidomid analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Mezenchymové kmenové buňky (MSC) jsou v současné době intenzivně zkoumány pro svéschopnosti podpory krvetvorby, modulace imunitních funkcí (včetně GVH nemoci) a diferenciacesměrem ke specializovaným tkáním (chrupavka, kost, hladké svalstvo).V naší laboratoři jsme zkoumalirůstové vlastnosti mezenchymových kmenových buněk u pacientů s lymfoidními malignitami. Materiálya metody. 10 ml kostní krve bylo odebráno pacientům podstupujícím rutinní diagnostickou čikontrolní trepanobiopsii kostní dřeně. Po separaci mononukleárních buněk (MNC) byl spočten početadherujících MNC a fibroblastů na 105 celkových MNC. Mezenchymové buňky byly pěstovány v kompletnímmédiu (α-MEM + 20% fetální telecí sérum+ glutamin + antibiotika).Hodnocen byl počet koloniíz 1. pasáže (na 105 buněk kostní krve, CFU-F1), počet MSC vypěstovaných z 1. pasáže a počet mezenchymovýchkolonií vypěstovaných ze 2. pasáže (CFU-F2) po nasazení v koncentraci 1.5, 3, 5 a 10buněk/cm2. Výsledky. Celkem bylo odebráno 44 pacientů, z toho 15 oboustranně. Počet kolonií z 1.pasáže signifikantně koreloval pouze s počtem adherujících fibroblastů. Počet kolonií z 2. pasáževykazoval zhruba lineární závislost na koncentraci nasazených buněk a koreloval s diagnózou pacienta(pacienti s chronickou lymfadenózou a mnohočetným myelomem měli výrazně více sekundárníchkolonií než pacienti s lymfomy). U pacientů s oboustrannými odběry bylo dosaženo velmi dobrýchkorelací v počtu adherujících MNC, adherujících fibroblastů a primárních i sekundárních kolonií.Závěr. Podařilo se zavést spolehlivou a reprodukovatelnou metodu stanovení počtu MSC v kostní dřenipacientů s lymfoidními malignitami. Lepší růst MSC u pacientů s myelomem a CLL může být způsobenodlišným profilem sekrece cytokinů těmito buňkami a může se podílet na patogenezi uvedenýchonemocnění.
Mesenchymal stem cells (MSC) are currently extensively studied because of their abilitiesto support haemopoiesis, to modulate immune reactions (including GVHD) and to differentiate intospecialized tissues (cartilage, bone, smooth muscle). In our laboratory we studied growth properties ofmesenchymal stem cells in patients with lymphoid malignancies. Materials and methods. 10 ml of bonemarrow aspirate was taken from patients undergoing routine diagnostic or control trephine biopsy.After separation of mononuclear cells (MNC), adhesive MNCs and fibroblasts were counted and theirnumber expressed per 105 total MNCs. Mesenchymal cells were grown in complete medium (α-MEM +20% fetal bovine serum + glutamine + antibiotics). We evaluated the number of colonies from the 1stpassage (per 105 total MNCs = CFU-F1), number of MSCs from the 1st passage and number of MSCcolonies grown from the 2nd passage (CFU-F2) after seeding in concentrations of 1.5, 3, 5 a 10 cells/cm2.Results. Samples were taken from 44 patients; from 15 of them bilateral samples were obtained. Thenumber of CFU-F1 correlated significantly only with the number of adhesive fibroblasts. The numberof CFU-F2 colonies showed an approximately linear correlation with the concentrations of cells seeded.Patients with chronic lymphocytic leukaemia and multiple myeloma had higher CFU-F2 counts thanpatientswith lymphoma.When bilateral samples were taken, very good correlations between the countsof adherent MNCs, fibroblasts, CFU-F1 and CFU-F2 were observed in both samples from the samepatient. Conclusion. Our method of evaluation of MSC numbers in bone marrow seems reproducibleand reliable. Different growth characteristics of MSCs in patients with different lymphoidmalignanciescan be caused by different profiles of cytokine secretion, which can in turn influence the pathogenesisof these diseases.
- MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- klinické laboratorní techniky MeSH
- kmenové buňky MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- lymfoidní leukemie diagnóza patofyziologie MeSH
- lymfom diagnóza patofyziologie MeSH
- mnohočetný myelom diagnóza patofyziologie MeSH
- odběr biologického vzorku MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
