Cílem této práce je shrnout nové poznatky o patofyziologii a léčbě hypertrofické kardiomyopatie (HCM). Genetickou etiologii HCM můžeme vystopovat u cca 30–50 % nemocných. U genetických forem HCM jsou dominujícím mechanismem etiopatogeneze hyperkontraktilita sarkomery a porucha relaxace při depleci superrelaxované formy beta-izoformy těžkého řetězce myosinu. Tyto změny vedou ke zvýšené spotřebě energie a pravděpodobně přispívají také k progresi hypertrofie levé komory srdeční (LKS). Inhibice ATPázy srdečního myosinu koriguje hyperkontraktilitu a porušenou relaxaci u tkáňových a zvířecích modelů genetických forem HCM. Na klinické úrovni je HCM spojena s hyperkontraktilitou LKS, její diastolickou dysfunkcí a u části nemocných také s obstrukcí výtokového traktu LKS. Z terapeutického hlediska je důležitý management známek srdečního selhání u obstrukční i neobstrukční formy HCM, sledování výskytu fibrilace síní s adekvátní prevencí tromboembolických komplikací, prevence náhlé srdeční smrti u rizikových nemocných a specifická léčba fenokopií HCM. Novým registrovaným lékem u nemocných s obstrukční formou HCM je mavakamten, inhibitor ATPázy srdečního myosinu, který významně zlepšuje symptomatologii, toleranci zátěže, obstrukci ve výtokovém traktu a snižuje potřebu invazivní septální ablace. V recentních doporučeních byl zařazen do algoritmu léčby obstrukce výtokového traktu LKS jako lék druhé volby po selhání betablokátorů, verapamilu a diltiazemu.

We aimed to summarize the current knowledge regarding the pathophysiology and management of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Genetic aetiology of HCM can be traced in approximately 30-50% of probands. The predominant pathogenetic mechanisms of genetic HCM seem to be hypercontractility of sarcomere and its impaired relaxation due to depletion of super-relaxed isoform of cardiac myosin heavy chain. These processes may lead to an increased energetic consumption and possibly to progression of left ventricular (LV) hypertrophy. Inhibition of cardiac myosin ATPase corrects hypercontractility of sarcomere and its impaired relaxation both in tissue and animal models of genetic HCM. At the clinical level, HCM leads to LV hypercontractility, LV diastolic dysfunction and in a subset of patients also to a significant obstruction of LV outflow tract. The most important therapeutic goals are the management of heart failure in obstructive and non-obstructive form of HCM, surveillance of atrial fibrillation occurrence together with an adequate prevention of systemic thromboembolism, prevention of sudden cardiac death and specific treatment of HCM phenocopies. Mavacamten has been recently registered as a treatment of obstructive HCM. In this setting, the above-mentioned inhibitor of ATPase of cardiac myosin improves symptoms, exercise tolerance, obstruction of LV outflow tract and reduces the need for an invasive septal ablation. The latest guidelines have incorporated mavacamten into the therapeutic algorithm of management of LV outflow obstruction as the second choice after failure of betablockers, verapamil and diltiazem.

• Klíčová slova
• mavakamten,
• MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie * etiologie   farmakoterapie   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• kardiovaskulární látky aplikace a dávkování   metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• srdeční myosiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Cardiovascular diseases remain the leading cause of death worldwide; hence there is an increasing focus on developing physiologically relevant in vitro cardiovascular tissue models suitable for studying personalized medicine and pre-clinical tests. Despite recent advances, models that reproduce both tissue complexity and maturation are still limited. We have established a scaffold-free protocol to generate multicellular, beating human cardiac microtissues in vitro from hiPSCs-namely human organotypic cardiac microtissues (hOCMTs)-that show some degree of self-organization and can be cultured for long term. This is achieved by the differentiation of hiPSC in 2D monolayer culture towards cardiovascular lineage, followed by further aggregation on low-attachment culture dishes in 3D. The generated hOCMTs contain multiple cell types that physiologically compose the heart and beat without external stimuli for more than 100 days. We have shown that 3D hOCMTs display improved cardiac specification, survival and metabolic maturation as compared to standard monolayer cardiac differentiation. We also confirmed the functionality of hOCMTs by their response to cardioactive drugs in long-term culture. Furthermore, we demonstrated that they could be used to study chemotherapy-induced cardiotoxicity. Due to showing a tendency for self-organization, cellular heterogeneity, and functionality in our 3D microtissues over extended culture time, we could also confirm these constructs as human cardiac organoids (hCOs). This study could help to develop more physiologically-relevant cardiac tissue models, and represent a powerful platform for future translational research in cardiovascular biology.

• MeSH
• buněčná diferenciace fyziologie   MeSH
• indukované pluripotentní kmenové buňky * MeSH
• kardiomyocyty metabolismus   MeSH
• kardiovaskulární látky * metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky * metabolismus   MeSH
• srdce fyziologie   MeSH
• tkáňové inženýrství metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * komplikace   MeSH
• inzulin metabolismus   MeSH
• kardiometabolické riziko MeSH
• kardiovaskulární látky metabolismus   MeSH
• komplikace diabetu metabolismus   MeSH
• kožní cévní nemoci metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mikrocévy * metabolismus   patofyziologie   MeSH
• mikrocirkulace fyziologie   MeSH
• postprandiální období MeSH
• vazodilatace fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

More than four decades passed since sigma receptors were first mentioned. Since then, existence of at least two receptor subtypes and their tissue distributions have been proposed. Nowadays, it is clear, that sigma receptors are unique ubiquitous proteins with pluripotent function, which can interact with so many different classes of proteins. As the endoplasmic resident proteins, they work as molecular chaperones - accompany various proteins during their folding, ensure trafficking of the maturated proteins between cellular organelles and regulate their functions. In the heart, sigma receptor type 1 is more dominant. Cardiac sigma 1 receptors regulate response to endoplasmic reticulum stress, modulates calcium signaling in cardiomyocyte and can affect function of voltage-gated ion channels. They contributed in pathophysiology of cardiac hypertrophy, heart failure and many other cardiovascular disorders. Therefore, sigma receptors are potential novel targets for specific treatment of cardiovascular diseases.

• MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   metabolismus   patologie   MeSH
• kardiovaskulární látky aplikace a dávkování   metabolismus   MeSH
• kardiovaskulární nemoci farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• myokard metabolismus   patologie   MeSH
• receptory sigma antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• antikoagulancia klasifikace   škodlivé účinky   MeSH
• digoxin škodlivé účinky   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• hypolipidemika škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů škodlivé účinky   MeSH
• kardiovaskulární látky * farmakokinetika   farmakologie   klasifikace   metabolismus   MeSH
• kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• dialyzovatelnost léčiv,
• MeSH
• anticholesteremika farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• antikoagulancia farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• beta blokátory farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• blokátory kalciových kanálů farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• chronické selhání ledvin terapie   MeSH
• dialýza ledvin * MeSH
• eliminace ledvinami MeSH
• inhibitory agregace trombocytů farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární látky * farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The aim of this study was to find out whether opening of mitochondrial large-conductance Ca(2+)-activated potassium channels (BK(Ca)) protects cardiomyocytes against injury caused by simulated ischemia and reperfusion. This study also aimed to determine whether the protective mechanism involves signaling by reactive oxygen species (ROS) and phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K). We used isolated ventricular myocytes, which are believed to contain no functional BK(Ca) channels in the sarcolemma. Cells were isolated from the left ventricles of adult male Wistar rats and subjected to 25-min metabolic inhibition with NaCN and 2-deoxyglucose followed by 30-min re-energization. NS11021 (0.1 μmol/L), a novel BK(Ca) channel opener, or hydrogen peroxide (2 μmol/L) added at re-energization, increased cell survival (the number of rod-shaped cells) and markedly reduced the release of lactate dehydrogenase (LDH). These cytoprotective effects of NS11021 were completely abolished by paxilline, a BK(Ca) inhibitor, or tempol, an antioxidant, but not by wortmannin, an inhibitor of PI3K. NS11021 slightly but significantly increased the fluorescence signal in 2'7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate (DCF-DA)-loaded myocytes, indicating an increased ROS formation. The NS11021-induced ROS formation was abolished by paxilline or tempol. NS13558 (0.1 μmol/L), an inactive structural analogue of NS11021, affected neither cell survival/LDH release nor DCF-DA fluorescence. These results suggest that pharmacological activation of mitochondrial BK(Ca) channels effectively protects isolated cardiomyocytes against injury associated with simulated reperfusion. The mechanism for this form of protection requires ROS signaling, but not the activation of the PI3K pathway.

• MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   fyziologie   MeSH
• kardiovaskulární látky metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• L-laktátdehydrogenasa analýza   MeSH
• peroxid vodíku metabolismus   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• reperfuzní poškození myokardu patologie   prevence a kontrola   MeSH
• tetrazoly metabolismus   MeSH
• thiomočovina analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• vápníkem aktivované draslíkové kanály s vysokou vodivostí - alfa-podjednotky agonisté   metabolismus   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• kardiovaskulární látky farmakologie   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• komentáře MeSH
• úvodníky MeSH