Estrogen receptor alpha (ER) is a key biomarker for breast cancer, and the presence or absence of ER in breast and other hormone-dependent cancers decides treatment regimens and patient prognosis. ER is activated after ligand binding - typically by steroid. 2682 steroid compounds were used in a molecular docking study to identify novel ligands for ER and to predict compounds that may show anticancer activity. The effect of the most promising compounds was determined by a novel luciferase reporter assay. Two compounds, 7 and 12, showing ER inhibitory activity comparable to clinical inhibitors such as tamoxifen or fulvestrant were selected. We propose that the inhibitory effect of compounds 7 and 12 on ER is related to the presence of a double bond in their D-ring, which may protect against ER activation by reducing the electron density of the keto group, or may undergo metabolism leading to an active compound. Western blotting revealed that compound 12 decreased the level of ER in the breast cancer cell line MCF7, which was associated with reduced expression of both isoforms of the progesterone receptor, a well-known downstream target of ER. However, compound 12 has a different mechanism of action from fulvestrant. Furthermore, we found that compound 12 interferes with mitochondrial functions, probably by disrupting the electron transport chain, leading to induction of the intrinsic apoptotic pathway even in ER-negative breast cancer cells. In conclusion, the combination of computational and experimental methods shown here represents a rapid approach to determine the activity of compounds towards ER. Our data will not only contribute to research focused on the regulation of ER activity but may also be useful for the further development of novel steroid receptor-targeted drugs applicable in clinical practice.

• MeSH
• alfa receptor estrogenů genetika   metabolismus   MeSH
• estradiol farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• estron * farmakologie   MeSH
• fulvestrant farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• receptory pro estrogeny metabolismus   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• tamoxifen farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• ribociclib,
• MeSH
• alanintransaminasa analýza   MeSH
• aminopyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   toxicita   MeSH
• aspartátaminotransferasy analýza   MeSH
• cytomegalovirové infekce diagnóza   terapie   MeSH
• fulvestrant farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• infekční mononukleóza diagnóza   terapie   MeSH
• jaterní testy MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• puriny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Cell-based bioassays are very sensitive and allow integrative effect screening of the whole environmental sample, which is usually composed of a mixture of agonists and antagonists. Measured toxicity is usually expressed as a bioanalytical equivalent concentration. So far, it is not possible to distinguish which part of this value is caused by the agonists and which by the antagonists. In this article, we present a simple method to analyze the dose-response curve of a mixture and to determine an agonistic bioanalytical equivalent concentration: a concentration of a reference chemical that would elicit the same effect as do only agonists in an unknown mixture. The method has been validated using several artificially prepared mixtures of agonists and competitive antagonists measured in a recombinant yeast assay. No difference was observed between the calculated equivalent concentrations and the used concentrations of the agonist in the mixture.

• MeSH
• biotest metody   MeSH
• endokrinní disruptory * MeSH
• estradiol farmakologie   MeSH
• estriol farmakologie   MeSH
• fulvestrant farmakologie   MeSH
• látky znečišťující životní prostředí toxicita   MeSH
• lékové interakce MeSH
• receptory pro estrogeny antagonisté a inhibitory   MeSH
• Saccharomyces cerevisiae účinky léků   MeSH
• teoretické modely MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory   farmakologie   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory   farmakologie   MeSH
• fulvestrant aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• metastázy nádorů terapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nádory závislé na hormonech farmakoterapie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH

• Klíčová slova
• FASLODEX (fulvestrant),
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• fulvestrant aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfatické metastázy diagnostické zobrazování   MeSH
• mamoplastika metody   škodlivé účinky   MeSH
• nádory kostí radioterapie   sekundární   MeSH
• nádory mozku mortalita   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   chirurgie   patologie   MeSH
• PET/CT MeSH
• recidiva MeSH
• selektivní modulátory estrogenních receptorů MeSH
• tamoxifen aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• aminopyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• fulvestrant farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory aromatasy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nádory závislé na hormonech farmakoterapie   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• nitrily farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protein BRCA1 účinky léků   MeSH
• protein BRCA2 účinky léků   MeSH
• receptor erbB-2 účinky léků   MeSH
• receptory pro estrogeny účinky léků   MeSH
• receptory progesteronu účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

• Klíčová slova
• buparlisib,
• MeSH
• aminopyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy III farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• fulvestrant * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• morfoliny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• triple-negativní karcinom prsu farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• komentáře MeSH
• souhrny MeSH