K léčbě nemocí s poruchou kostní a minerálové homeostázy se využívá řada léčiv. Kromě vitaminu D (a jeho analog), bisfosfonátů, hormonů, minerálů (vápník, fosfor, stroncium) přicházejí v úvahu i další látky. Tento článek je zaměřen především na léčiva ovlivňující tzv. „calcium-sensing“ receptor (CaSR), jehož stimulace vede ke snížení sekrece parathormonu a k poklesu koncentrace Ca2+ v krevním séru. Jelikož allosterické modulátory CaSR (např. kalcimimetika) mají potenciál klinického využití při léčbě řady kostních chorob, je v článku také diskutována důležitost experimentálních studií, které mohou vést k objasnění signálních drah spojených s tímto receptorem.
Several drugs are used in the treatment of disorders of bone mineral homeostasis, e.g. vitamin D (and its analogs), bisphosphonates, hormones, and minerals (calcium, phosphate, strontium). The present article focuses mainly on drugs that affect the calcium-sensing receptor (CaSR) to decrease the secretion of parathormone and reduce Ca2+ concentration in serum. Because allosteric modulators of CaSR (e.g. calcimimetics) have a potential to be clinically used in the treatment of bone disorders, the importance of experimental research directed toward the explanation of CaSR signal pathways is also discussed in this article.
- MeSH
- alosterická regulace MeSH
- alosterické místo MeSH
- kalcimimetika farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- osteoporóza * farmakoterapie metabolismus MeSH
- parathormon sekrece MeSH
- receptory "calcium-sensing" * agonisté antagonisté a inhibitory chemie metabolismus MeSH
- sekundární hyperparatyreóza * farmakoterapie metabolismus MeSH
- vazebná místa MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Sekrece parathormonu je v hlavních buňkách příštítných tělísek řízena kalcium-sensing receptorem, který reaguje na změny koncentrace kalciových iontů a udržuje hladiny sérového kalcia v úzkém fyziologickém rozmezí. Kromě této klasické role dále ovlivňuje transkripci genu pro parathormon a proliferaci buněk příštítných žláz. Další důležitou funkci plní kalcium-sensing receptor v ledvinných tubulech, kde reguluje množství vylučovaných iontů vápníku. Mutace v kalcium-sensing receptoru mají za následek zeslabení nebo zesílení jeho funkce. Inaktivační mutace byly v heterozygotní formě popsány u pacientů s familiární benigní hypokalciurickou hyperkalcémií, v homozygotní formě u pacientů s novorozeneckou těžkou primární hyperparatyreózou. Aktivační mutace vedou k autozomálně dominantní hypokalcémii s hyperkalciurií a Barterrově syndromu V. typu. Kalcium-sensing receptor je také cílovým antigenem v případě autoimunitního postižení tkáně příštítných tělísek. Nový význam dostává terapeutické použití jeho alosterických modulátorů k ovlivnění jeho funkce u pacientů s poruchou funkce příštítných tělísek.
The calcium-sensing receptor represents the molecular mechanism by which parathyroid chief cells detect changes in plasma ionized calcium concentration and modulate parathyroid hormone secretion to maintain serum calcium levels within a narrow physiological range. Beyond this classic role signaling through the calcium-sensing receptor also influence both PTH gene transcription and cell proliferating of the parathyroid cells. The other role calcium-sensing receptor plays in the tubular system of the kidney, where it regulates calcium excretion. Mutations within the gene for calcium-sensing receptor result in gain or loss of receptor function. Inactivating mutations are in heterozygous form associated to familiar benign hypocalciuric hypercalcemia and in homozygous form to neonatal severe primary hyperparathyroidism. Activating mutations are associated to autotosomal dominant hypocalcemia with hypercalciuria and Bartter’s syndrome type V. The new use plays its allosteric modulators that modify its function with therapeutic applications in patients suffered from parathyroid gland dysfunction.
- MeSH
- autoimunitní nemoci MeSH
- Bartterův syndrom genetika MeSH
- financování organizované MeSH
- hyperkalcemie vrozené MeSH
- hypokalcemie genetika MeSH
- hypoparatyreóza farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- nemoci novorozenců genetika MeSH
- primární hyperparatyreóza vrozené MeSH
- receptory "calcium-sensing" genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
OBJECTIVE: High extracellular calcium concentration (Cao(2+)) acts to inhibit calcium sensing receptor (CaR) signalling on cellular surfaces in parathyroid glands. This receptor is, however, also expressed on the membranes of some non-calciotropic endocrine cells, including pituitary-derived cells. The aim of our study was to analyse relationships between the CaR gene and the circulating FSH and LH in normal post-menopausal women. METHODS: A total of 95 untreated euparathyroid post-menopausal women were investigated in the study. The serum FSH and LH levels were evaluated in relationship to allele combinations of the CaR gene (C/T polymorphism in the intron 5 and A986S polymorphism in exon 7), using an analysis of co-variance (ANCOVA) model. RESULTS: Distribution of TT, TC and CC allele combinations (intron 5 C/T polymorphism) was 51, 43 and 6 %, respectively. Higher serum FSH and LH levels were found in carriers of C allele than in women without this allele (p < 0.002 and p < 0.03, respectively). No correlations were found between A986S polymorphism and serum FSH and LH levels. CONCLUSIONS: Serum FSH and LH levels are associated with intron 5 C/T (but not A986S) polymorphism of the CaR gene in untreated post-menopausal women. The physiological role of the CaR gene in the regulation of the gonadotropic function needs to be further investigated.
- MeSH
- alely MeSH
- dospělí MeSH
- financování organizované MeSH
- folikuly stimulující hormon krev MeSH
- genotyp MeSH
- introny MeSH
- lidé MeSH
- luteinizační hormon krev MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- postmenopauza MeSH
- průřezové studie MeSH
- receptory "calcium-sensing" genetika metabolismus MeSH
- statistika jako téma MeSH
- vápník metabolismus MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
