OBJECTIVE: Autosomal dominant hypocalcemia (ADH) is a rare disorder caused by activating mutations of the calcium-sensing receptor (CASR). The treatment of ADH patients with 1α-hydroxylated vitamin D derivatives can cause hypercalciuria leading to nephrocalcinosis. DESIGN AND METHODS: We studied a girl who presented with hypoparathyroidism and asymptomatic hypocalcemia at age 2.5 years. Mutations of CASR were investigated by DNA sequencing. Functional analyses of mutant and WT CASRs were done in transiently transfected human embryonic kidney (HEK293) cells. RESULTS: The proband and her father are heterozygous for an eight-nucleotide deletion c.2703_2710delCCTTGGAG in the CASR encoding the intracellular domain of the protein. Transient expression of CASR constructs in kidney cells in vitro suggested greater cell surface expression of the mutant receptor with a left-shifted extracellular calcium dose-response curve relative to that of the WT receptor consistent with gain of function. Initial treatment of the patient with calcitriol led to increased urinary calcium excretion. Evaluation for mosaicism in the paternal grandparents of the proband was negative. CONCLUSIONS: We describe a novel naturally occurring deletion mutation within the CASR that apparently arose de novo in the father of the ADH proband. Functional analysis suggests that the cytoplasmic tail of the CASR contains determinants that regulate the attenuation of signal transduction. Early molecular analysis of the CASR gene in patients with isolated idiopathic hypoparathyroidism is recommended because of its relevance to clinical outcome and treatment choice. In ADH patients, calcium supplementation and low-dose cholecalciferol avoids hypocalcemic symptoms without compromising renal function.

• MeSH
• cytoplazma MeSH
• dominantní geny * MeSH
• dospělí MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• heterozygot MeSH
• hyperkalciurie genetika   patologie   MeSH
• hypokalcemie genetika   patologie   MeSH
• hypoparatyreóza vrozené   genetika   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• nesmyslný kodon genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• receptory "calcium-sensing" chemie   genetika   MeSH
• rodina MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• sekvenční delece * MeSH
• terciární struktura proteinů genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND/AIMS: Calcium-Sensing Receptor (CaSR) significantly affects calcium-phosphate metabolism in kidneys, and it is implicated in the pathogenesis of diabetes mellitus (DM) due to its expression in pancreatic β-cells. The role of CaSR as one of the players in pathogenesis of chronic kidney disease (CKD) has been speculated. METHODS: 158 Type 2 diabetic patients divided into three groups according to occurrence and type of kidney complications, 66 nondiabetic patients CKD, and 93 healthy subjects were enrolled into the study to analyze the role of two CaSR polymorphisms (in the codon 990 and in the intron 4) in ethiopathogenesis of DM and CKD. The Type 2 diabetic groups consisted of 48 patients without any kidney abnormalities, 58 patients with diabetic nephropathy (DN), and 52 patients with nondiabetic renal disease (NDRD). The distribution of genotype and allele frequencies was studied using PCR with the TaqMan Discrimination Assay or followed by the Restriction Fragment Length Polymorphism method, respectively. RESULTS: We have found that the intron 4 polymorphism is a risk factor for the development of DM and CKD, except DN, while the codon 990 does not show any disease association. CONCLUSION: We conclude that CaSR is a general factor in pancreas and kidney pathologies.

• MeSH
• chronická nemoc MeSH
• diabetes mellitus 2. typu diagnóza   genetika   MeSH
• diabetické nefropatie diagnóza   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• introny genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• komplikace diabetu diagnóza   genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin diagnóza   genetika   MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• avitaminóza diagnóza   komplikace   krev   MeSH
• diagnostické techniky endokrinologické normy   MeSH
• financování organizované MeSH
• konsensus MeSH
• lidé MeSH
• mutační analýza DNA metody   MeSH
• parathormon krev   MeSH
• primární hyperparatyreóza diagnóza   genetika   komplikace   MeSH
• protoonkogenní proteiny genetika   MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   MeSH
• vitamin D krev   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH

Hyperkalcemie a hypofosfatemie jsou projevy poměrně vzácných familiárních onemocnění, která však mají mimořádný diferenciálně diagnostický význam. Mutace v receptoru pro kalcium (CaSR) se klinicky manifestuje jako familiární hypokalciurická hyperkalcemie (FHH) nebo jako vysoce závažná novorozenecká hyperparatyreóza. Extrémně vzácná je hyperkalciurická hypokalcemie. Prognóza nejčastější formy mutace v CaSR - FHH je sice považována za onemocnění benigní, nicméně je-li přehlédnuta, může vést k mylné diagnóze primární hyperparatyreózy. Prognóza a léčebné postupy jsou však u obou onemocnění zásadně odlišné. Familiární hypofosfatemie se vyskytuje v rámci hereditární křivice, která je důsledkem nedostatečné produkce aktivního metabolitu vitaminu D nebo poruchy funkce receptoru pro vitamin D (VDR). Nejčastěji se manifestuje jako dominantní hypofosfatemická křivice vázaná na X receptor (receptor pro retinoid) nebo autozomálně dominantní hypofosfatemická křivice. Velmi vzácná je forma autozomálně recesivní. Vždy je třeba vyloučit hypofosfatemii onkogenní. V práci jsou diskutovány otázky patogeneze, diferenciální diagnostiky a léčby familiární hypokalciurické hyperkalcemie a hereditární hypofosfatemické křivice.

Hypercalcemia and hypophosphatemia are symptoms of two relatively rare hereditary diseases and are extraordinarily important from the standpoint of the differential diagnosis. Mutation in calcium sensing receptor gene (CaSR) clinically manifests as familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) or as the much more serious neonatal hyperparathyreosis. Hypercalciuric hypocalcemia is extremely rare. Prognosis for the most frequent mutations in the CaSR gene FHH is considered benign; nevertheless, if overlooked it can lead to an incorrect diagnosis of primary hyperparathyreosis, which has a fundamentally different prognosis and treatment. Familial hypophosphatemia sometimes occurs as hereditary rickets, which is a consequence of insufficient production of vitamin D‑ hormone or abnormal function of vitamin D receptors (VDR). The disease manifests as X‑linked dominant hypophosphatemic rickets or autosomal dominant hypophosphatemic rickets. Autosomal recessive form is very rare. Oncogenic hypophosphatemia should be excluded in differential diagnosis. In this review the issues of pathogenesis, differential diagnosis and treatment of FHH and hypophosphatemic rickets are discussed.

• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• familiární hypofosfatemie diagnóza   MeSH
• fosforečnany vápenaté metabolismus   MeSH
• hyperkalcemie diagnóza   genetika   MeSH
• hyperparatyreóza diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

We present a male patient with neonatal severe primary hyperparathyroidism, whose manifestation was exceptionally serious for the heterozygous inactivating mutation he carried in the CASR gene. The patient presented soon after birth with respiratory distress requiring long-term mechanical ventilation, bone and chest deformities, feeding problems, and hypotonia. He had hypercalcaemia, hypophosphataemia, and hyperparathyroidism. There was no known history of calcium metabolism disorders in the family. As the impact on calcaemia of a rescue therapy with bisphosphonates was only transient, a subtotal and subsequently total parathyroidectomy were performed in the fourth month of life. Afterwards his clinical status improved and the fractures healed, but his neuropsychological development is delayed due to cerebral atrophy. Genetic analysis revealed a heterozygous missense CASR mutation R185Q, and an approximately equal expression of the mutated and wild-type RNA in the parathyroid tissue. The mother of the child was homozygous for the wild-type allele; the father is unknown. In conclusion, this patient demonstrates how serious neonatal hyperparathyroidism can be when caused by a heterozygous mutation. This may be attributable to a combination of dominant-negative action of the mutant allele with an intrauterine foetal hyperparathyroidism developed in the mother's normocalcaemic environment, further aggravated by a putative maternal vitamin D deficiency during pregnancy.

• MeSH
• bodová mutace genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• heterozygot MeSH
• hyperkalcemie genetika   komplikace   MeSH
• hyperparatyreóza genetika   chirurgie   komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• nedostatek vitaminu D diagnóza   epidemiologie   MeSH
• novorozenec MeSH
• paratyreoidektomie MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• těhotenství MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Sekrece parathormonu je v hlavních buňkách příštítných tělísek řízena kalcium-sensing receptorem, který reaguje na změny koncentrace kalciových iontů a udržuje hladiny sérového kalcia v úzkém fyziologickém rozmezí. Kromě této klasické role dále ovlivňuje transkripci genu pro parathormon a proliferaci buněk příštítných žláz. Další důležitou funkci plní kalcium-sensing receptor v ledvinných tubulech, kde reguluje množství vylučovaných iontů vápníku. Mutace v kalcium-sensing receptoru mají za následek zeslabení nebo zesílení jeho funkce. Inaktivační mutace byly v heterozygotní formě popsány u pacientů s familiární benigní hypokalciurickou hyperkalcémií, v homozygotní formě u pacientů s novorozeneckou těžkou primární hyperparatyreózou. Aktivační mutace vedou k autozomálně dominantní hypokalcémii s hyperkalciurií a Barterrově syndromu V. typu. Kalcium-sensing receptor je také cílovým antigenem v případě autoimunitního postižení tkáně příštítných tělísek. Nový význam dostává terapeutické použití jeho alosterických modulátorů k ovlivnění jeho funkce u pacientů s poruchou funkce příštítných tělísek.

The calcium-sensing receptor represents the molecular mechanism by which parathyroid chief cells detect changes in plasma ionized calcium concentration and modulate parathyroid hormone secretion to maintain serum calcium levels within a narrow physiological range. Beyond this classic role signaling through the calcium-sensing receptor also influence both PTH gene transcription and cell proliferating of the parathyroid cells. The other role calcium-sensing receptor plays in the tubular system of the kidney, where it regulates calcium excretion. Mutations within the gene for calcium-sensing receptor result in gain or loss of receptor function. Inactivating mutations are in heterozygous form associated to familiar benign hypocalciuric hypercalcemia and in homozygous form to neonatal severe primary hyperparathyroidism. Activating mutations are associated to autotosomal dominant hypocalcemia with hypercalciuria and Bartter’s syndrome type V. The new use plays its allosteric modulators that modify its function with therapeutic applications in patients suffered from parathyroid gland dysfunction.

• MeSH
• autoimunitní nemoci MeSH
• Bartterův syndrom genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• hyperkalcemie vrozené   MeSH
• hypokalcemie genetika   MeSH
• hypoparatyreóza farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemoci novorozenců genetika   MeSH
• primární hyperparatyreóza vrozené   MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

OBJECTIVE: High extracellular calcium concentration (Cao(2+)) acts to inhibit calcium sensing receptor (CaR) signalling on cellular surfaces in parathyroid glands. This receptor is, however, also expressed on the membranes of some non-calciotropic endocrine cells, including pituitary-derived cells. The aim of our study was to analyse relationships between the CaR gene and the circulating FSH and LH in normal post-menopausal women. METHODS: A total of 95 untreated euparathyroid post-menopausal women were investigated in the study. The serum FSH and LH levels were evaluated in relationship to allele combinations of the CaR gene (C/T polymorphism in the intron 5 and A986S polymorphism in exon 7), using an analysis of co-variance (ANCOVA) model. RESULTS: Distribution of TT, TC and CC allele combinations (intron 5 C/T polymorphism) was 51, 43 and 6 %, respectively. Higher serum FSH and LH levels were found in carriers of C allele than in women without this allele (p < 0.002 and p < 0.03, respectively). No correlations were found between A986S polymorphism and serum FSH and LH levels. CONCLUSIONS: Serum FSH and LH levels are associated with intron 5 C/T (but not A986S) polymorphism of the CaR gene in untreated post-menopausal women. The physiological role of the CaR gene in the regulation of the gonadotropic function needs to be further investigated.

• MeSH
• alely MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• folikuly stimulující hormon krev   MeSH
• genotyp MeSH
• introny MeSH
• lidé MeSH
• luteinizační hormon krev   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• postmenopauza MeSH
• průřezové studie MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   metabolismus   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• vápník metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• imunoanalýza metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• kalcinóza etiologie   MeSH
• kalcitriol fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• minerálová a kostní nemoc při chronickém onemocnění ledvin diagnóza   klasifikace   MeSH
• osteoporóza etiologie   MeSH
• parathormon fyziologie   krev   MeSH
• přehledová literatura jako téma MeSH
• radioimunoanalýza metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• receptory "calcium-sensing" fyziologie   genetika   MeSH
• vápník fyziologie   krev   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• chloridy farmakologie   chemie   terapeutické užití   MeSH
• hyperparatyreóza etiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• kalcitriol analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kyselina chlorovodíková aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• parathormon fyziologie   krev   sekrece   MeSH
• paratyreoidea fyziologie   patofyziologie   sekrece   MeSH
• přehledová literatura jako téma MeSH
• receptory "calcium-sensing" fyziologie   genetika   účinky léků   MeSH
• vitamin D analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH