Diabetic kidney disease (DKD) is the leading cause of end-stage renal disease. Therefore, understanding the molecular regulatory mechanisms underlying the pathogenesis of DKD is imperative. In this study, we aimed to explore the molecular mechanisms of tubule region endothelial dysfunction in early DKD. Early-stage DKD model was established in 16-week-old female db/db mice for 16 weeks. Body weight, glucose level, and urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) were measured. Hematoxylin and eosin (H&E) and periodic acid-Schiff (PAS) staining were performed to evaluate pathological lesions. RNA sequencing data of the kidneys and integrated publicly available single-cell and spatial transcriptome datasets were used to investigate the mechanism of endothelial dysfunction. There was a significant increase in body weight (p = 0.001), glucose levels (p=0.0008), and UACR (p=0.006) in db/db mice compared with db/m mice. H&E and PAS staining showed that vacuolar lesions and protein casts of tubules were the major histopathological changes observed in early-stage DKD mice. The apoptotic pathway in endothelial cells was notably activated in DKD, and Thbs1 was identified as the central gene involved in this apoptotic process. Deconvolution of the cell composition in the RNA sequencing data showed a decrease in the proportion of endothelial cells in the DKD mice. Further analysis of the activity and regulatory network of transcription factors showed that Creb1 was activated in both mouse and human early-stage DKD, suggesting that Creb1 activation may be involved in early kidney injury. The endothelial cell apoptotic pathway is activated in DKD, and the proportion of endothelial cells was reduced in the DKD mice, which is significantly associated with Thbs1. Keywords: Diabetic kidney disease, Endothelial dysfunction, RNA sequencing,Thbs1, Creb1.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• diabetické nefropatie * patologie   metabolismus   patofyziologie   genetika   MeSH
• endoteliální buňky metabolismus   patologie   MeSH
• ledvinové kanálky patologie   metabolismus   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• progrese nemoci * MeSH
• protein vázající cAMP responzivní element metabolismus   genetika   MeSH
• thrombospondin 1 metabolismus   genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

This study aimed at understanding the predictive potential of genetic risk scores (GRS) for diabetic kidney disease (DKD) progression in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and Major Cardiovascular Events (MCVE) and All-Cause Mortality (ACM) as secondary outcomes. We evaluated 30 T2DM and CKD GWAS-derived single nucleotide polymorphisms (SNPs) and their association with clinical outcomes in a central European cohort (n = 400 patients). Our univariate Cox analysis revealed significant associations of age, duration of diabetes, diastolic blood pressure, total cholesterol and eGFR with progression of DKD (all P < 0.05). However, no single SNP was conclusively associated with progression to DKD, with only CERS2 and SHROOM3 approaching statistical significance. While a single SNP was associated with MCVE - WSF1 (P = 0.029), several variants were associated with ACM - specifically CANCAS1, CERS2 and C9 (all P < 0.02). Our GRS did not outperform classical clinical factors in predicting progression to DKD, MCVE or ACM. More precisely, we observed an increase only in the area under the curve (AUC) in the model combining genetic and clinical factors compared to the clinical model alone, with values of 0.582 (95 % CI 0.487-0.676) and 0.645 (95 % CI 0.556-0.735), respectively. However, this difference did not reach statistical significance (P = 0.06). This study highlights the complexity of genetic predictors and their interplay with clinical factors in DKD progression. Despite the promise of personalised medicine through genetic markers, our findings suggest that current clinical factors remain paramount in the prediction of DKD. In conclusion, our results indicate that GWAS-derived GRSs for T2DM and CKD do not offer improved predictive ability over traditional clinical factors in the studied Czech T2DM population.

• MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• chronická renální insuficience * genetika   patologie   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * genetika   komplikace   MeSH
• diabetické nefropatie * genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetické rizikové skóre MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• progrese nemoci * MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• sfingosin-N-acyltransferasa genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Genome-wide association studies have resulted in the identification of the FTO gene as an important genetic determinant of diabetes mellitus. The aim of this study was to confirm the role of this gene in the development of DM in the Czech-Slavonic population and to analyse whether this gene is associated with common DM complications. METHODS: Two groups of patients (814 with T1DM and 848 with T2DM) and a group of healthy controls (2339 individuals) - both of Czech origin - were genotyped for the FTO rs17817449 SNP. ANOVA and logistic regression were used for the statistical evaluations. RESULTS: The frequency of the GG genotype was significantly higher in T2DM (25.4% vs. 16.7%, P<0.0005) but not in T1DM patients (19.3% vs. 16.7%, P=0.20) than in controls. The increased risk of development of diabetic nephropathy was observed both for T1DM patients (GG vs. TT homozygotes, P<0.01) and T2DM patients (G carriers vs. TT homozygotes, P<0.05). FTO genotype predicted the development of diabetic neuropathy (GG vs. TT comparison; P<0.01) in the T2DM patients only. No association between FTO genotype and development of retinopathy was detected. All presented values are after adjustment for age, sex, BMI and duration of diabetes. CONCLUSIONS: We confirm the association between the FTO rs17817449 SNP and susceptibility to T2DM in the Czech-Slavonic population. The same variant is associated with a spectrum of chronic complications in both types of diabetes.

• MeSH
• diabetes mellitus 1. typu komplikace   genetika   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu komplikace   genetika   MeSH
• diabetická retinopatie genetika   MeSH
• diabetické nefropatie genetika   MeSH
• diabetické neuropatie genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• gen pro FTO genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• logistické modely MeSH
• mladý dospělý MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

BACKGROUND: Diabetic nephropathy (DN) is a major microvascular complication of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Several lines of evidence implicate the endothelin (ET) system in the pathophysiology of DN. The aim of the present study was to analyze if genetic polymorphisms of the ET-1 (EDN1) gene affect susceptibility to DN in Caucasians with T2DM. MATERIALS AND METHODS: The study population consisted of 651 Caucasian subjects with T2DM of more than 10 years' duration: 276 patients with DN (cases) and 375 patients without evidence of DN (controls). Polymorphisms in ET-1 (EDN1) gene, rs5370, rs1476046, and rs3087459, were studied. RESULTS: Genotype distributions of the studied polymorphisms showed no significant difference between cases and controls. CONCLUSIONS: We provide evidence that the rs5370, rs1476046, and rs3087459 polymorphisms of EDN1 gene are not risk factors for DN in Caucasians with T2DM.

• MeSH
• běloši genetika   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu etnologie   genetika   patofyziologie   MeSH
• diabetické nefropatie etnologie   genetika   patofyziologie   MeSH
• dospělí MeSH
• endotelin-1 genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci epidemiologie   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický * MeSH
• průřezové studie MeSH
• referenční hodnoty MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Hyperglycemia, a major metabolic disturbance present in diabetes, promotes oxidative stress. Activation of antioxidant defense is an important mechanism to prevent cell damage. Levels of heavy metals and their binding proteins can contribute to oxidative stress. Antiradical capacity and levels of metallothionein (MT), metals (zinc and copper), and selected antioxidants (bilirubin, cysteine, and glutathione) were determined in 70 type 2 diabetes mellitus (T2DM) subjects and 80 healthy subjects of Caucasian origin. Single nucleotide polymorphism (rs28366003) in MT gene was detected. Antiradical capacity, conjugated bilirubin, and copper were significantly increased in diabetics, whereas MT and glutathione were decreased. Genotype AA of rs28366003 was associated with higher zinc levels in the diabetic group. The studied parameters were not influenced by renal function. This is the first study comprehensively investigating differences in MT and metals relevant to oxidative stress in T2DM. Ascertained differences indicate increased oxidative stress in T2DM accompanied by abnormalities in non-enzymatic antioxidant defense systems.

• MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• chronická renální insuficience krev   genetika   patofyziologie   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu komplikace   MeSH
• diabetické nefropatie krev   genetika   patofyziologie   MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• ledviny patofyziologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• měď krev   MeSH
• metalothionein krev   genetika   MeSH
• oxidační stres * MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• zinek krev   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Diabetická nefropatie je klinický syndrom vznikající na podkladě specifických morfologických a funkčních změn ledvin u nemocných s diabetem. Vzniká v důsledku diabetické metabolické poruchy a dosud nepřesně definované genetické predispozice. Vznik onemocnění ledvin u pacienta s diabetes mellitus vede většinou ke zhoršení kvality jeho života a potencuje rozvoj dalších komplikací, především kardiovaskulárních. Současně obvykle dochází k vystupňování etických problémů, dříve v praxi neznámých (např. ukončení dialyzačního léčení, sociální osamělost, problém neschopnosti základní sebepéče atd.). Je proto důležité cíleně pátrat po přítomnosti nefropatie, správně ji klasifikovat a pokusit se ji intenzívně léčit. Standardní součásti léčby diabetické nefropatie zahrnují úpravu životního stylu, dosažení těsné metabolické kontroly – tj. kompenzace diabetu, úpravu hladin krevních lipidů, normalizaci hodnot krevního tlaku a podání léků ze skupiny blokátorů RAS, které prokazatelně snižují proteinurii a zpomalují další zhoršování ledvinových funkcí. V současné době je testována i řada nových nadějných látek, které jsou efektivní v primární i sekundární prevenci diabetické nefropatie. Jednu z nich představují nově používaná perorální antidiabetika, tj. inhibitory DDP-4 (gliptiny) a SGLT-2 inhibitory (glifloziny). Mnohem méně významný, než se původně předpokládalo, je zřejmě renoprotektivní efekt PPAR-? agonisté (glitazonů). Mezi obecné renoprotektivní efekty gliptinů patří zlepšení endoteliální funkce, snížení TK, redukce zánětlivé odpovědi a oddálení progrese aterosklerózy; mezi jejich speci-ické účinky náleží snížení albuminurie, močové exkrece 8-izoprostanu a známek fibrózy intersticia. Hlavní renoprotektivní účinek gliflozinů je zprostředkován snížením glomerulární hyperfiltrace. I když jsou výsledky dosavadních studií nových perorálních antidiabetik velmi nadějné, je potřeba vyčkat závěrů aktuálně probíhajících velkých studií (CREDENCE).

Diabetic nephropathy is a clinical syndrome based on specific morphologic and functional changes of the kidneys in patients with diabetes. It occurs as a result of diabetic metabolic disorder and not precisely defined genetic predisposition. Development of kidney disease in patients with diabetes mellitus usually leads to worsened quality of life and development of further complications, especially cardiovascular ones. At the same time, ethical issues come to the forefront, some of them previously unknown in practice (for example discontinuing dialysis treatment, social exclusion, problems associated with self-care inability, etc.). It is thus important to screen patients for nephropathy, to classify it properly and to try to treat it intensely. The standard components of treatment of diabetic nephropathy include lifestyle adjustments, achieving tight metabolic control, i.e. diabetes compensation, blood lipid management, normalisation of blood pressure, and use of drugs from the RAAS blocker group, which have been proven to lower proteinuria and help slower further deterioration of renal function. There are currently many new substances being tested, which show great promise for both primary and secondary prevention of diabetic nephropathy. Among those are new oral antidiabetics (OAD), i.e. DDP-4 inhibitors (gliptins) and SGLT-2 inhibitors (gliflozins). The renal protective effects of PPAR-? agonists (glitazons) seem to be much less significant than it was initially assumed. Among the general renal protective effects of gliptins are improved endothelial function, lowered blood pressure, reduced inflammatory response and delayed atherosclerosis progression; among its specific effects are lowered albuminuria, urinary excretion of 8-isoprostan and lessened signs of insterstitial fibrosis. The main renal protective effect of gliflozins is achieved by lowering glomerular hyper-filtration. Even though the initial results of the studies involving the new OADs show much promise, it is necessary to wait for the results of the currently ongoing large scale studies (CREDENCE).

• Klíčová slova
• renoprotektivní účinky,
• MeSH
• antagonisté endotelinového receptoru farmakologie   MeSH
• ateroskleróza MeSH
• blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus 1. typu MeSH
• diabetes mellitus 2. typu MeSH
• diabetes mellitus * diagnóza   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• diabetické nefropatie * diagnóza   etiologie   genetika   patofyziologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• dieta s nízkým obsahem soli MeSH
• diuretika aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• glifloziny MeSH
• hypertenze diagnóza   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• hypoglykemika terapeutické užití   MeSH
• inhibitory ACE aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inzulin terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• laboratorní zvířata MeSH
• lidé MeSH
• měření krevního tlaku MeSH
• metabolické nemoci MeSH
• nízkoproteinová dieta MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• proteinurie diagnóza   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• renální insuficience diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• selfmonitoring glykemie MeSH
• statiny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• thiazolidindiony aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transportér 2 pro sodík a glukózu aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND/AIMS: Calcium-Sensing Receptor (CaSR) significantly affects calcium-phosphate metabolism in kidneys, and it is implicated in the pathogenesis of diabetes mellitus (DM) due to its expression in pancreatic β-cells. The role of CaSR as one of the players in pathogenesis of chronic kidney disease (CKD) has been speculated. METHODS: 158 Type 2 diabetic patients divided into three groups according to occurrence and type of kidney complications, 66 nondiabetic patients CKD, and 93 healthy subjects were enrolled into the study to analyze the role of two CaSR polymorphisms (in the codon 990 and in the intron 4) in ethiopathogenesis of DM and CKD. The Type 2 diabetic groups consisted of 48 patients without any kidney abnormalities, 58 patients with diabetic nephropathy (DN), and 52 patients with nondiabetic renal disease (NDRD). The distribution of genotype and allele frequencies was studied using PCR with the TaqMan Discrimination Assay or followed by the Restriction Fragment Length Polymorphism method, respectively. RESULTS: We have found that the intron 4 polymorphism is a risk factor for the development of DM and CKD, except DN, while the codon 990 does not show any disease association. CONCLUSION: We conclude that CaSR is a general factor in pancreas and kidney pathologies.

• MeSH
• chronická nemoc MeSH
• diabetes mellitus 2. typu diagnóza   genetika   MeSH
• diabetické nefropatie diagnóza   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• introny genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• komplikace diabetu diagnóza   genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin diagnóza   genetika   MeSH
• receptory "calcium-sensing" genetika   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

MikroRNA jsou krátké nekódující molekuly ribonukleové kyseliny, které působí jako regulátory genové exprese na post-transkripční úrovni. Regulací genové exprese zasahují do důležitých fyziologických i patofyziologických dějů v organismu, např. buněčné diferenciace, proliferace, apoptózy, metabolismu, a patogeneze mnoha onemocnění včetně karcinogeneze. Mnohé mikroRNA jsou tkáňově či orgánově specifické. Současný výzkum se zabývá možnostmi využití mikroRNA jako biomarkerů, případně terapeutik. Důležitou roli mají mikroRNA nejen pro správné fyziologické funkce a vývoj ledvin, ale i v patogenezi onemocnění ledvin. Intenzivní výzkum v této oblasti je zaměřen zejména na nádorová onemocnění ledvin a močového ústrojí, akutní poškození ledvin, chronická onemocnění ledvin (polycystická choroba ledvin), případně renální komplikace systémových onemocnění (diabetická a hypertenzní nefropatie, imunitní poškození ledvin včetně akutní rejekce transplantované ledviny). V přehledu jsou uvedeny základní informace o ovlivnění vývoje a funkce ledvin a patogeneze nejčastějších onemocnění ledvin prostřednictvím mikroRNA.

MicroRNAs are short non-coding ribonucleic acid molecules that regulate gene expression at the post-transcriptional level thus affecting important physiological as well as pathophysiological processes in the organism, for example cell differentiation, proliferation, apoptosis, and metabolism. They are involved in pathogenesis of many diseases including cancer. Many microRNAs are tissue or organ-specific which implies their possible potential as biomarkers or maybe even therapeutical agents as documented by microRNA research interest rising exponentially during last years. Among all, microRNAs are important also for physiological function of the kidney and they are involved in various renal disorders. Today research is focused mainly on renal and urinary tract carcinogenesis, acute kidney injury, chronic renal diseases (polycystic kidney disease) or renal complications of systemic diseases such as diabetic or hypertension nephropathy and autoimmune kidney injury including acute allograft rejection after kidney transplantation. The review summarizes current information about microRNA effect on kidney development and function and also on the most common kidney diseases.

• MeSH
• akutní poškození ledvin genetika   patologie   MeSH
• diabetes mellitus MeSH
• diabetické nefropatie genetika   patologie   MeSH
• exprese genu MeSH
• ledviny * fyziologie   růst a vývoj   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA * biosyntéza   metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• nádory ledvin genetika   MeSH
• nemoci ledvin MeSH
• rejekce štěpu genetika   MeSH
• transplantace ledvin MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

DD genotype of ACE gene is a predisposing factor for chronic kidney disease terminating nephrotic syndrome in children with type 1 diabetes mellitus, while ACE gene II genotype upon diabetic nephropathy appears to be a protective one. The work was initiated to assess efficacy of perindopril in normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus by ACE genotype in the primary intervention of diabetic nephropathy. 22 normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus aged from 12 to 70 with diabetic nephropathy duration of 10 and more years were examined to be divided into two groups by ACE polymorphism including eleven-by-eleven carriers of II genotype and DD genotype, respectively. Perindopril in low doses is recommended to treat normoalbuminuric children and adolescents for optimization of intervention and therapy of diabetic nephropathy.

• MeSH
• antihypertenziva aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus 1. typu * farmakoterapie   genetika   MeSH
• diabetické nefropatie * farmakoterapie   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• dítě MeSH
• genotyp MeSH
• inhibitory ACE * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• ledviny účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

BACKGROUND/AIMS: We have previously associated SNP 894G>T in the NOS3 gene with diabetic nephropathy (DN) using multi-locus analysis. Variant 894G>T has been widely studied as a DN susceptibility factor with contradictory results. In the present study we genotyped 894G>T in the cohort of prospectively followed type 2 diabetics with the aim to investigate its possible role in the progression of DN and development of morbidity and mortality associated with diabetes. METHODS: 311 subjects with defined stage of DN were enrolled in the study and followed up for a median of 38 months. We considered three end-points: progression of DN, major cardiovascular event and all-cause mortality. RESULTS: Considering baseline GFR, age at enrolment and diabetes duration as confounders, Cox regression analysis identified 894GT genotype as a risk factor for DN progression (HR = 1.843 [95% CI 1.088 - 3.119], P = 0.023) and 894TT genotype as a risk factor for major cardiovascular event (HR = 2.515 [95% CI 1.060 - 5.965], P = 0.036). CONCLUSION: We ascertained the significant effect of the NOS3 894G>T variant on DN progression and occurrence of major cardiovascular event in T2DM subjects. Based on these results NOS3 can be considered a modifier gene for DN.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu enzymologie   genetika   MeSH
• diabetická kardiomyopatie enzymologie   epidemiologie   genetika   MeSH
• diabetické nefropatie enzymologie   epidemiologie   genetika   MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• polymorfismus genetický genetika   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• prospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• synthasa oxidu dusnatého, typ III genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH