Mycobacterial zinc metalloprotease-1 (Zmp1) is an essential enzyme for intracellular survival and pathogenicity of Mycobacterium tuberculosis. However, the exact mechanism of function of this enzyme remains unclear. This paper examines the effect of novel organic molecules on the inhibition of Zmp1. We followed our previous results and synthesised three libraries of new hydroxamates. All compounds were studied for their inhibitory properties towards a recombinant Zmp1 from Mycobacterium tuberculosis by MALDI-TOF MS. Furthermore, a macrophage infection assay was performed to evaluate intracellular antimycobacterial activity. In the whole-cell assay, no direct activity of synthesised heterocyclic hydroxamates was observed against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium bovis. No acute cellular toxicity was observed against the murine RAW 264.7 macrophage cell line and human MRC-5 lung fibroblast cell line. However, thiazolidinediones 2 showed the dose-dependent inhibition of intracellular survival of Mycobacterium tuberculosis H37Ra. The inhibition was structure-dependent, with the most active derivative 2f inducing an 83.2% reduction of bacterial survival within the macrophage host cell. The promising biological activity confirmed thiazolidinediones 2 as Zmp1 inhibitors that can be used as tool compounds for further exploration of the role of Zmp1 for in vivo pathogenicity. In the long run, thiazolidinediones 2 show the potential to act as a scaffold for Zmp1 inhibitors to target intracellular Mtb as a novel tuberculosis treatment strategy.
- MeSH
- bakteriální proteiny MeSH
- kyseliny hydroxamové farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- metaloproteasy metabolismus MeSH
- Mycobacterium tuberculosis * MeSH
- myši MeSH
- thiazolidindiony * farmakologie MeSH
- zinek metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
OBJECTIVE: The use of thiazolidinediones (TZDs) as insulin sensitizers has been shown to have side effects including increased accumulation of bone marrow adipocytes (BMAds) associated with a higher fracture risk and bone loss. A novel TZD analog MSDC-0602K with low affinity to PPARγ has been developed to reduce adverse effects of TZD therapy. However, the effect of MSDC-0602K on bone phenotype and bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs) in relation to obesity has not been intensively studied yet. METHODS: Here, we investigated whether 8-week treatment with MSDC-0602K has a less detrimental effect on bone loss and BM-MSC properties in obese mice in comparison to first generation of TZDs, pioglitazone. Bone parameters (bone microstructure, bone marrow adiposity, bone strength) were examined by μCT and 3-point bending test. Primary BM-MSCs were isolated and measured for osteoblast and adipocyte differentiation. Cellular senescence, bioenergetic profiling, nutrient consumption and insulin signaling were also determined. RESULTS: The findings demonstrate that MSDC-0602K improved bone parameters along with increased proportion of smaller BMAds in tibia of obese mice when compared to pioglitazone. Further, primary BM-MSCs isolated from treated mice and human BM-MSCs revealed decreased adipocyte and higher osteoblast differentiation accompanied with less inflammatory and senescent phenotype induced by MSDC-0602K vs. pioglitazone. These changes were further reflected by increased glycolytic activity differently affecting glutamine and glucose cellular metabolism in MSDC-0602K-treated cells compared to pioglitazone, associated with higher osteogenesis. CONCLUSION: Our study provides novel insights into the action of MSDC-0602K in obese mice, characterized by the absence of detrimental effects on bone quality and BM-MSC metabolism when compared to classical TZDs and thus suggesting a potential therapeutical use of MSDC-0602K in both metabolic and bone diseases.
- MeSH
- antigen stromálních buněk kostní dřeně metabolismus farmakologie MeSH
- glukosa metabolismus MeSH
- glutamin metabolismus MeSH
- hypoglykemika farmakologie MeSH
- inzulin metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mezenchymální kmenové buňky * metabolismus MeSH
- myši obézní MeSH
- myši MeSH
- obezita farmakoterapie metabolismus MeSH
- pioglitazon metabolismus farmakologie MeSH
- PPAR gama metabolismus MeSH
- spirosloučeniny MeSH
- thiazolidindiony * farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- diabetes mellitus farmakoterapie MeSH
- glifloziny farmakologie terapeutické užití MeSH
- glukagonu podobný peptid 1 analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika farmakologie terapeutické užití MeSH
- inkretiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- inzulinová rezistence * MeSH
- kardiovaskulární nemoci mortalita prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- metabolický syndrom diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- metformin farmakologie terapeutické užití MeSH
- pioglitazon škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- thiazolidindiony farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids (Omega-3) and anti-diabetic drugs thiazolidinediones (TZDs) exhibit additive effects in counteraction of dietary obesity and associated metabolic dysfunctions in mice. The underlying mechanisms need to be clarified. Here, we aimed to learn whether the futile cycle based on the hydrolysis of triacylglycerol and re-esterification of fatty acids (TAG/FA cycling) in white adipose tissue (WAT) could be involved. We compared Omega-3 (30 mg/g diet) and two different TZDs-pioglitazone (50 mg/g diet) and a second-generation TZD, MSDC-0602K (330 mg/g diet)-regarding their effects in C57BL/6N mice fed an obesogenic high-fat (HF) diet for 8 weeks. The diet was supplemented or not by the tested compound alone or with the two TZDs combined individually with Omega-3. Activity of TAG/FA cycle in WAT was suppressed by the obesogenic HF diet. Additive effects in partial rescue of TAG/FA cycling in WAT were observed with both combined interventions, with a stronger effect of Omega-3 and MSDC-0602K. Our results (i) supported the role of TAG/FA cycling in WAT in the beneficial additive effects of Omega-3 and TZDs on metabolism of diet-induced obese mice, and (ii) showed differential modulation of WAT gene expression and metabolism by the two TZDs, depending also on Omega-3.
- MeSH
- bílá tuková tkáň metabolismus MeSH
- dieta s vysokým obsahem tuků MeSH
- hypoglykemika farmakologie MeSH
- kyseliny mastné omega-3 aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lipogeneze účinky léků MeSH
- mastné kyseliny metabolismus MeSH
- metabolismus lipidů účinky léků MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši obézní MeSH
- myši MeSH
- obezita farmakoterapie metabolismus MeSH
- pioglitazon farmakologie MeSH
- thiazolidindiony aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- triglyceridy metabolismus MeSH
- tukové buňky účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Zinc metalloprotease 1 (Zmp1) is an extracellular enzyme, which has been found essential for the intracellular survival and pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis. In this work, we designed and synthesized a series of novel thiazolidinedione-hydroxamates and evaluated in silico their drug-likeness behavior. Then, their inhibitory properties towards a recombinant Zmp1 from Mycobacterium tuberculosis were analyzed by MALDI-TOF MS. Nine of the tested compounds were found to inhibit the enzymatic reaction more effectively than the generic metalloprotease inhibitor phosphoramidon. Furthermore, the synthesized thiazolidinedione-hydroxamate hybrids were evaluated for their in vitro antimycobacterial activity and acute cytotoxicity using whole-cell assays. Results showed that none of the hybrids exhibited acute cytotoxicity against RAW264.7 macrophages. Whereas extracellular antimycobacterial activity was limited, RAW264.7 macrophage infection results showed that a majority of the hybrids inhibited the intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis at a concentration of 100 and 10 μM. The thiazolidinedione-hydroxamate compound 2n was considered to be the best candidate of the evaluated library.
- MeSH
- antituberkulotika chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- bakteriální proteiny antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- kyseliny hydroxamové chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- metaloproteasy antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- molekulární struktura MeSH
- Mycobacterium tuberculosis účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- thiazolidindiony chemie farmakologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Diabetes mellitus 2. typu je chronické progredující onemocnění, které může provázet naše pacienty i desítky let. Kromě mnoha doporučení týkajících se změny životního stylu, stravování a pohybové aktivity, kterých se jim od nás dostává, již od záchytu nemoci dle současných doporučení musí užívat i medikaci, které s délkou trvání nemoci neustále přibývá. Nejde jen o léčbu antidiabetiky, ale mnohdy i o souběžnou medikaci hypolipidemickou, antihypertenzivní a další. Velké množství tablet užívaných v průběhu dne pak vede k jejich vynechávání a tím i ke snižování celkového účinku. Adherenci k léčbě zcela jistě zvyšují fixní kombinace léčiv, podávané per os či injekčně.
Type 2 diabetes mellitus is a chronic progressive disease which patients can live with for decades. They are given many recommendations regarding lifestyle changes, diet, and exercise. Moreover, they also have to take medications according to current recommendations, the number of which increases with increasing duration of the disease. This concerns not only the treatment with antidiabetic drugs, but also concurrent hypolipidemic medication, antihypertensives, etc. A large number of pills used during the day leads to their omitting, thus lowering the overall effect. Fixed combinations of drugs administered by mouth or by injection certainly increase adherence to treatment.
- MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- glifloziny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- hypoglykemika aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- inkretiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- metformin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- sulfonylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- thiazolidindiony aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- chemicky indukované poruchy epidemiologie etiologie MeSH
- glifloziny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- glukagonu podobný peptid 1 analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- hypoglykemie epidemiologie chemicky indukované MeSH
- hypoglykemika * aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- karbamáty aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- léková alergie * epidemiologie etiologie MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- metformin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- piperidiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- thiazolidindiony aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Pioglitazone (PIO) is a thiazolidindione antidiabetic agent which improves insulin sensitivity and reduces blood glucose in experimental animals and treated patients. At the cellular level the actions of PIO in diabetic heart are poorly understood. A previous study has demonstrated shortened action potential duration and inhibition of a variety of transmembrane currents including L-type Ca(2+) current in normal canine ventricular myocytes. The effects of PIO on shortening and calcium transport in ventricular myocytes from the Goto-Kakizaki (GK) type 2 diabetic rat have been investigated. 10 min exposure to PIO (0.1-10 microM) reduced the amplitude of shortening to similar extents in ventricular myocytes from GK and control rats. 1 microM PIO reduced the amplitude of the Ca(2+) transients to similar extents in ventricular myocytes from GK and control rats. Caffeine-induced Ca(2+) release from the sarcoplasmic reticulum and recovery of Ca(2+) transients following application of caffeine and myofilament sensitivity to Ca(2+) were not significantly altered in ventricular myocytes from GK and control rats. Amplitude of L-type Ca(2+) current was not significantly decreased in myocytes from GK compared to control rats and by PIO treatment. The negative inotropic effects of PIO may be attributed to a reduction in the amplitude of the Ca(2+) transient however, the mechanisms remain to be resolved.
- MeSH
- biologický transport účinky léků MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie patofyziologie MeSH
- experimentální diabetes mellitus farmakoterapie patofyziologie MeSH
- hypoglykemika farmakologie terapeutické užití MeSH
- kardiomyocyty účinky léků fyziologie MeSH
- kontrakce myokardu účinky léků fyziologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- potkani Wistar MeSH
- srdeční komory účinky léků MeSH
- thiazolidindiony farmakologie terapeutické užití MeSH
- vápníková signalizace účinky léků fyziologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Diabetes mellitus je onemocnění se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou i mortalitou. V minulosti se ukázalo, že některá antidiabetika mohou kardiovaskulární riziko ještě zvyšovat. Proto musí nyní nově registrovaná antidiabetika nejen účinně snižovat glykemii, ale také prokázat svoji kardiovaskulární bezpečnost či dokonce protektivitu. Článek ukazuje kardiovaskulární rizika, popřípadě přínosy jednotlivých antidiabetik
Diabetes mellitus is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Previously, it was proven that some antidiabetics can even increase cardiovascular risk. Therefore, new antidiabetic drugs should not only reduce glycemia, but also present cardiovascular safety or even protection. The manuscript describes cardiovascular risk of individual antidiabetics.
- Klíčová slova
- kardiovaskulární riziko,
- MeSH
- diabetes mellitus * farmakoterapie MeSH
- hypoglykemika * farmakologie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakologie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie MeSH
- komplikace diabetu MeSH
- lidé MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- metformin farmakologie terapeutické užití MeSH
- pozorovací studie jako téma MeSH
- receptor pro glukagonu podobný peptid 1 agonisté MeSH
- sulfonylmočovinové sloučeniny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- thiazolidindiony farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- transportní proteiny pro sodík a glukosu antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Některá data ukazují, že prevalence obezity u diabetiků 1. typu narůstá rychleji než v běžné populaci, a přibývá tak nemocných, u nichž inzulinová resistence hraje důležitou roli v patogenezi nepříznivých metabolických změn, jež se podílejí na akceleraci kardiovaskulárních komplikací. Nedílnou součástí léčby diabetu jsou nefarmakologické postupy vedoucí k pozitivním změnám životního stylu. Sdělení se věnuje současným možnostem ovlivnění inzulinové resistence u diabetiků 1. typu, zejména pomocí farmakologických prostředků vč. antidiabetik, jež jsou primárně určena k léčbě diabetu 2. typu.
Some data show that the prevalence of obesity in patients with type 1 diabetes increases faster than in the general population. There is an increasing number of patients with insulin resistance playing an important role in the pathogenesis of adverse metabolic changes that contribute to the acceleration of cardiovascular complications. Non-pharmacological interventions leading to positive changes in lifestyle represent an integral part of diabetes treatment. The paper is focused on the current possibilities of insulin resistance improvement in type 1 diabetics, especially on pharmacological agents including antidiabetics that are primarily intended for type 2 diabetes.
- MeSH
- diabetes mellitus 1. typu * diagnóza farmakoterapie MeSH
- glifloziny MeSH
- glukosidy terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika MeSH
- inkretiny terapeutické užití MeSH
- inzulin farmakologie terapeutické užití MeSH
- inzulinová rezistence * MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metabolický syndrom diagnóza MeSH
- metformin farmakologie terapeutické užití MeSH
- obezita MeSH
- thiazolidindiony farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
