Hlavními pilíři v léčbě těžké sepse a septického šoku jsou promptní a adekvátní hemodynamická resuscitace, cílená antibiotická léčba, odstranění nebo drenáž zdroje infekce a podpora orgánových funkcí. Navzdory adekvátní léčbě a technologicky vyspělým možnostem orgánové podpory však mortalita sepse zůstává nepřiměřeně vysoká. Vývoj podpůrných tzv. „anti-sepsis“ léčebných opatření byl však dosud s více než 30 negativními klinickými studiemi neúspěšný. Recentní pokroky v pochopení patofyziologie sepse nicméně formulovaly patogenetická paradigmata umožňující vývoj nových léčebných konceptů. Tento článek stručně diskutuje perspektivní léčebné směry na principu nových poznatků patogeneze sepse a septického šoku.
The cornerstones of therapy for sepsis and septic shock remain the prompt and adequate hemodynamic resuscitation, administration of antibiotics that target the pathogen, removal or drainage of an infected source and organ support. Despite adequate treatment and advanced life-support, the mortality remains high. However, the development of adjunctive anti-sepsis therapies has been challenging, with more than 30 unsuccessful drug trials. Fortunately, recent advances in our understanding of the sepsis pathophysiology revealed new pathogenic paradigms, and, thus, provided new exciting therapeutic concepts. In this review, we briefly discuss emerging pathogenesis-based strategies for treating severe sepsis and septic shock.
- Keywords
- mimotělní očišťovací metody,
- MeSH
- Anti-Bacterial Agents therapeutic use MeSH
- Cytokines secretion MeSH
- Endotoxins genetics adverse effects MeSH
- Hemodiafiltration MeSH
- Hemofiltration MeSH
- Hemoperfusion MeSH
- Immune Tolerance MeSH
- Immunosuppression Therapy * MeSH
- Clinical Trials as Topic MeSH
- Complement System Proteins MeSH
- Humans MeSH
- Inflammation Mediators MeSH
- Multiple Organ Failure * immunology prevention & control MeSH
- Receptors, Pattern Recognition antagonists & inhibitors physiology therapeutic use MeSH
- Sepsis * etiology physiopathology therapy MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Review MeSH
Lymfocyty B a T se jako součást adaptivního imunitního systému vyznačují vysoce různorodým individuálním repertoárem klonálních receptorů, které dovedou rozpoznat příslušné antigeny. Tyto receptory vznikají v rámci tzv. somatické rekombinace různých náhodně spojovaných komponent. Z této skutečnosti vyplývá, že existují nejen užitečné, ale též škodlivé, autoreaktivní receptory. Lymfocyty B a exprimované plazmatické buňky produkují protilátky (imunoglobuliny). Protilátky na buněčné membráně představují specifi cké receptory lymfocytů B – BCR. Protilátky dokážou rozpoznat nativní antigeny a prostřednictvím části Fc realizují efektorové funkce. K významným efektorovým funkcím patří aktivace komplementu a aktivace efektorových buněk, např. granulocytů nebo makrofágů, které exprimují specifi cké receptory pro protilátkové fragmenty Fc. Dlouho přežívající plazmatické buňky jsou nositeli imunitní paměti. Lymfocyty T rozpoznávají peptidové fragmenty navázané na molekuly HLA. Pomocné CD4+ T lymfocyty (lymfocyty Th) dokážou rozpoznat peptidy navázané na molekuly HLA II. třídy, lokalizované na povrchu specializovaných antigen prezentujících buněk. Cytotoxické CD8+ T lymfocyty rozpoznávají peptidy navázané na molekuly HLA I. třídy. K aktivaci lymfocytů T nestačí samotné rozpoznání antigenu, nýbrž je nezbytná přítomnost dalších, tzv. kostimulačních signálů, které poskytují antigen prezentující buňky. Důležitá efektorová funkce CD4+ T lymfocytů spočívá v tvorbě cytokinů, které aktivují další buňky adaptivního i vrozeného imunitního systému. Podle druhu produkovaných cytokinů se CD4+ T lymfocyty dělí na Th1, Th2, Th17 a Treg buňky. Toto třídění je vcelku smysluplné, i když dosti zjednodušené. Jednak se tyto fenotypy in vivo do určité míry překrývají, jednak je tvorba cytokinů v jednotlivých Th buňkách fl exibilní. V thymu se uskutečňuje rozsáhlá selekce lymfocytů T. Pouze buňky, které mají schopnost rozpoznávat vlastní molekuly HLA, jsou pozitivně selektovány. Následně jsou negativně selektovány buňky rozeznávající autoantigeny. Ze všech nezralých prekursorů lymfocytů T, které „přicestovaly“ do thymu, pouze asi 5 % opouští thymus jako žijící zralé lymfocyty T. Specializované antigen prezentující buňky, které se vyskytují v thymu, dokážou představit lymfocytům T též orgánově specifi cké antigeny, např. inzulin. Přes selekci probíhající v thymu se mezi lymfocyty T vyskytují též buňky autoreaktivní. Různé mechanismy periferní tolerance brání, aby tyto buňky nevyvolaly autoimunitní choroby.
B- und T-Lymphozyten sind die Zellen des adaptiven Immunsystems. Sie verfügen über ein hochdiverses Repertoire an individuellen, klonalen Antigenrezeptoren. Diese Rezeptoren werden durch die sogenannte somatische Rekombination verschiedener Gen-Elemente zufällig zusammengefügt. Daraus ergibt sich, dass auch schädliche, autoreaktive Rezeptoren gebildet werden. B-Lymphozyten und Plasmazellen produzieren Antikörper. Membrangebundene Antikörper sind die B-Zell-Rezeptoren. Antikörper sind in der Lage, lösliche Antigene zu erkennen. Die Eff ektorfunktionen der Antikörper werden über ihre Fc- Region vermittelt. Wesentliche Eff ektorfunktionen der Antikörper sind die Komplementaktivierung und die Aktivierung von Eff ektorzellen, z.B. Granulozyten oder Makrophagen, die spezifi sche Rezeptoren für die Fc- Regionen der Antikörper exprimieren. Langlebige Plasmazellen sind die Träger des Antikörpergedächtnisses. T-Lymphozyten erkennen Peptidfragmente, die an MHCMoleküle körpereigener Zellen gebunden sind. CD4+ T-Helferzellen (Th) erkennen Peptide, die an MHC-Klasse-II-Moleküle spezialisierter Antigen-präsentierender Zellen gebunden sind. CD8+ zytotoxische T-Zellen erkennen Peptide die an MHC-Klasse-I-Moleküle gebunden sind. Zur Aktivierung der T-Zellen ist Antigenerkennung allein nicht ausreichend; es werden zusätzliche ko-stimulatorische Signale von den Antigen-präsentierenden Zellen benötigt. Die wesentliche Eff ektorfunktion der CD4+ T-Lymphozyten ist die Produktion von Zytokinen. Damit werden weitere Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems aktiviert. Nach ihrer Zytokinproduktion unterscheidet man CD4+ T-Lymphozyten in Th1-, Th2-, Th17- und Treg-Zellen. Diese Einteilung ist insgesamt sinnvoll, allerdings etwas vereinfacht. Zum Einen gibt es in vivo erhebliche Überlappungen zwischen diesen Phänotypen. Zum Anderen ist die Zytokinproduktion einzelner Th-Zellen häufi g fl exibel. Das T-Zellrepertoire wird im Thymus massiv selektioniert. Nur solche T-Zellen, die in der Lage sind Selbst-MHC Moleküle zu erkennen, werden positiv selektioniert. Danach werden diejenigen Zellen, die Selbst-Antigene erkennen können negativ selektioniert. Nur etwa 5% der in den Thymus einwandernden unreifen Vorläuferzellen verlassen den Thymus lebend als reife T-Zellen. Spezialisierte Antigen- präsentierende Zellen im Thymus sind in der Lage, den T-Zellen auch solche Antigene zu präsentieren, die ansonsten im Organismus streng organspezifi sch exprimiert werden (z.B. Insulin). Trotz der thymischen Selektion gehören autoreaktive T-Zellen zum normalen Repertoire. Durch verschiedene Mechanismen der peripheren Toleranz wird normalerweise verhindert, dass diese Zellen Autoimmunkrankheiten verursachen.
- MeSH
- Adaptive Immunity physiology genetics immunology MeSH
- Lymphocyte Activation physiology immunology MeSH
- Autoimmune Diseases immunology MeSH
- Immunity, Cellular physiology immunology MeSH
- Immunologic Memory physiology immunology MeSH
- Humans MeSH
- Receptors, Pattern Recognition physiology immunology MeSH
- Lymphocyte Cooperation physiology immunology MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
