Huntington's disease (HD) is a debilitating neurodegenerative disorder characterized by severe motor deficits, cognitive decline and psychiatric disturbances. An early and significant morphological hallmark of HD is the activation of astrocytes triggered by mutant huntingtin, leading to the release of inflammatory mediators. Fingolimod (FTY), an FDA-approved sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist is used to treat multiple sclerosis (MS), a neuroinflammatory disease, and has shown therapeutic promise in other neurological conditions. Our study aimed to investigate the therapeutic potential of FTY for treating HD by utilizing a well-characterized mouse model of HD (zQ175dn) and wild-type littermates. The study design included a crossover, long-term oral treatment with 1 mg/kg to 2 mg/kg FTY from the age of 15-46 weeks (n = 128). Different motor behavior and physiological parameters were assessed throughout the study. The findings revealed that FTY rescued disease-related body weight loss in a sex-dependent manner, indicating its potential to regulate metabolic disturbances and to counteract neurodegenerative processes in HD. FTY intervention also rescued testicular atrophy, restored testis tissue structure in male mice suggesting a broader impact on peripheral tissues affected by huntingtin pathology. Histological analyses of the brain revealed delayed accumulation of activated astrocytes contributing to the preservation of the neural microenvironment by reducing neuroinflammation. The extent of FTY-related disease improvement was sex-dependent. Motor functions and body weight improved mostly in female mice with sustained estrogen levels, whereas males had to compensate for the ongoing, disease-related testis atrophy and the loss of androgen production. Our study underscores the beneficial therapeutic effects of FTY on HD involving endogenous steroid hormones and their important anabolic effects. It positions FTY as a promising candidate for therapeutic interventions targeting various aspects of HD pathology. Further studies are needed to fully evaluate its therapeutic potential in patients.
- MeSH
- Fingolimod Hydrochloride * therapeutic use pharmacology MeSH
- Huntington Disease * drug therapy metabolism MeSH
- Disease Models, Animal MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators * pharmacology therapeutic use MeSH
- Mice, Inbred C57BL MeSH
- Mice MeSH
- Motor Activity drug effects MeSH
- Sphingosine-1-Phosphate Receptors agonists metabolism MeSH
- Testis drug effects pathology metabolism MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Male MeSH
- Mice MeSH
- Female MeSH
- Animals MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
Medikamentózní terapie autoimunitně zprostředkovaných zánětů, mezi něž patří psoriáza, revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida, doznala v posledních letech dramatických změn. V léčbě idiopatických střevních zánětů došlo k rozšíření o cílenou a inovativní terapii, kterou představují tzv. malé molekuly. V posledních dvou letech byly do terapeutického armamentaria zavedeny selektivní inhibitory JAK1 (filgotinib a upadacitinib) a také modulátory sfingosin‐1‐fosfátových receptorů ozanimod a etrasimod. V přehledném článku jsou zmíněny výsledky registračních studií s novými léčivy a je diskutováno jejich potenciální uplatnění v léčbě pacientů se střevními záněty v klinické praxi.
The pharmacotherapy of immune‐mediated disorders like as psoriasis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis underwent significant changes in the last couple of years. The therapeutic options for inflammatory bowel diseases were enriched with targeted and innovative drugs, represented by “small molecules”. In the last two years, new selective JAK‐1 inhibitors (filgotinib and upadacitinib) and sphingosine‐1‐phosphate modulators ozanimod and etrasimod have been introduced in the clinical practice. In this review article, the results of registration studies and as well as the positioning of a new drugs in clinical practice are discussed.
- Keywords
- tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ozanimod, etrasimod,
- MeSH
- Crohn Disease * drug therapy MeSH
- Inflammatory Bowel Diseases * drug therapy MeSH
- Janus Kinase Inhibitors pharmacology therapeutic use MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators pharmacology therapeutic use MeSH
- Randomized Controlled Trials as Topic MeSH
- Colitis, Ulcerative * drug therapy MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Za poslední dekády se scénář léčby roztroušené sklerózy (RS) radikálně změnil. Rostoucí dostupnost účinné terapie modifikující chorobu (DMT) posunula terapeutické cíle od snížení počtu relapsů a nárůstu invalidity až k absenci známek aktivity onemocnění jak klinických, tak na magnetické rezonanci. Volba terapie je stále složitější a měla by se řídit odpovídajícími znalostmi mechanismu účinku jednotlivých léků, účinností a jejich bezpečnostním profilem. Vzhledem k tomu, že DMT ovlivňují zejména zánětlivou složku nemoci dominující v počátcích RS, časné zahájení léčby je klíčové. Recentní doporučení se kloní k časnému zahájení terapie s vyšší účinností. Využití skupiny modulátorů S1P receptorů jako léků první volby v léčbě RS by tak mohlo vést ke stabilizaci většího počtu pacientů již od počátku nemoci, a tím ke zlepšení jejich dlouhodobé prognózy.
Over the last decades, the scenario of multiple sclerosis (MS) treatment has changed radically. The increasing availability of effective disease-modifying therapies (DMTs) has shifted therapeutic targets from a reduction in relapses and increase in disability to the absence of signs of disease activity both clinically and on MRI. The choice of therapy is increasingly complex and should be guided by adequate knowledge of the mechanism of action of each drug, its efficacy and safety profile. Since DMTs mainly affect the inflammatory component of the disease predominant in early MS, early initiation of treatment is crucial. Recent recommendations lean towards early initiation of therapy with higher efficacy. Thus, the use of the S1P receptor modulator family of drugs as the first choice in the treatment of MS could lead to the stabilization of more patients from the onset of the disease and thus improve their long-term prognosis.
- Keywords
- ozanimod, ponesimod, siponimod,
- MeSH
- Antirheumatic Agents administration & dosage therapeutic use MeSH
- Azetidines administration & dosage therapeutic use MeSH
- Benzyl Compounds therapeutic use MeSH
- Fingolimod Hydrochloride administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Inflammatory Bowel Diseases drug therapy MeSH
- Indans administration & dosage therapeutic use MeSH
- Clinical Studies as Topic MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators * administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Oxadiazoles therapeutic use MeSH
- Multiple Sclerosis drug therapy MeSH
- Thiazoles administration & dosage therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Keywords
- tofacitinib, studie OCTAVE, upadacitinib, studie U-ACHIEVE, studie U-ACOMPLISH, filgotinib, studie SELECTION, ozanimod, studie TRUE NORTH,
- MeSH
- Administration, Oral MeSH
- Inflammatory Bowel Diseases * drug therapy MeSH
- Janus Kinase Inhibitors * pharmacology therapeutic use MeSH
- Clinical Trials as Topic MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators * pharmacology therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Sekundárně-progresivní roztroušená skleróza (SP-RS) představuje celosvětově druhou nejčastější formu RS. Zatímco pro relaps-remitentní RS máme k dispozici několik schválených léčiv modifikujících průběh choroby, efektivní lék pro SP-RS na trhu dlouho chyběl. Siponimod, selektivní modulátor sfingosin-1-fosfátových receptorů, je prvním perorálním přípravkem schváleným k léčbě SP-RS, u kterého bylo v klinické studii fáze III prokázáno zpomalení klinicky potvrzené progrese. Magnetická rezonance (MRI) má zásadní význam jak pro diagnostiku RS, tak i pro monitoraci průběhu nemoci. Data z probíhající otevřené extenze registrační studie potvrzují pozitivní efekt siponimodu na parametry MRI a zdůrazňují důležitost časného zahájení specifické terapie.
Secondary-progressive multiple sclerosis (SP-MS) is the second most common form of MS worldwide. While there are various disease-modifying drugs indicated for relapsing-remitting MS, effective treatment for SP-MS was lacking. Siponimod, a selective modulator of sfingosin-1-phosphate receptors, is the first oral drug to treat SP-MS, which showed a statistically significant decrease in confirmed disability progression in a phase III clinical trial. Magnetic resonance imaging (MRI) has a major role in establishing the diagnosis of MS along with being the most important tool for monitoring the course of the disease. Data from the ongoing open-label extension part of the pivotal trial confirms the beneficial effect of siponimod on MRI outcomes and highlights the importance of earlier specific treatment initiation.
- Keywords
- siponimod,
- MeSH
- Azetidines pharmacology therapeutic use MeSH
- Benzyl Compounds pharmacology therapeutic use MeSH
- Multiple Sclerosis, Chronic Progressive * drug therapy MeSH
- Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
- Humans MeSH
- Magnetic Resonance Imaging methods MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators pharmacology therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Kognitivní dysfunkce patří mezi málo vyšetřované a diagnostikované příznaky u roztroušené sklerózy (RS). Standardní diagnostické procesy užívané v běžné neurologické praxi poruchy kognitivních funkcí dostatečně nezohledňují. Výskyt kognitivní dysfunkce je častější u progresivních variant RS a může mít zásadní vliv na kvalitu života pacienta. Sekundárně progresivní RS je obtížně léčebně ovlivnitelným onemocněním. Prvním lékem, který u pacientů se sekundárně progresivní RS prokázal redukci progrese disability a současně měl pozitivní vliv i na kognitivní funkce, je siponimod. Sledování kognice může být do budoucna novým parametrem, který bude sloužit ke sledování účinnosti léčby.
Cognitive dysfunction is among the less frequently investigated and diagnosed signs in multiple sclerosis (MS). Standard diagnostic processes used in routine neurological practice fail to sufficiently consider cognitive impairment. Cognitive dysfunction is more common in progressive MS variants and can have a significant impact on the patient's quality of life. Secondary progressive MS is a difficult-to-treat condition. Siponimod is the first drug which, in patients with secondary progressive MS, has been shown to reduce the progression of disability while having a positive effect on cognitive functions. Cognitive monitoring can prospectively be a new parameter which could be used to monitor treatment efficacy.
- Keywords
- siponimod,
- MeSH
- Multiple Sclerosis, Chronic Progressive * complications psychology MeSH
- Cognitive Dysfunction * diagnosis drug therapy MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators pharmacology therapeutic use MeSH
- Neuropsychological Tests MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
- Keywords
- Siponimod, studie EXPAND,
- MeSH
- Multiple Sclerosis, Chronic Progressive * drug therapy MeSH
- Clinical Studies as Topic MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators * administration & dosage pharmacology therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Review MeSH
- Keywords
- siponimod,
- MeSH
- Azetidines administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Benzyl Compounds administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Congresses as Topic MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators * administration & dosage adverse effects therapeutic use MeSH
- Disease Progression MeSH
- Multiple Sclerosis * drug therapy MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- News MeSH
Byť je jedním z cílů léčby relaps remitentní roztroušené sklerózy zabránění či oddálení sekundární progrese, tedy stavu, kdy dochází k nezvratnému zhoršování neurologického nálezu bez souvislosti s relapsy, i u těchto pacientů existují efektivní možnosti léčby a péče. Při sekundárně progresivní roztroušené skleróze s aktivitou (klinickou ve formě relapsů a/nebo na magnetické rezonanci) je nově možnost účinného oddálení těžké invalidity a snížení četnosti relapsů léčbou siponimodem. U všech pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou je zásadní komplexní multioborová péče a léčba eventuálních komorbidit. Vzhledem k obvykle vyššímu věku a z toho plynoucím častějším komorbiditám a obvykle těžšímu neurologickému postižení představují tito pacienti zranitelnou skupinu mimo jiné stran infekčních komplikací. Proto by u těchto pacientů měla být při individuálním posouzení benefitu a risku konkrétní vakcinace tato možnost aktivně zvažována. Cílem článku je upozornit na základní patofyziologické mechanismy, současné možnosti nasazení a ukončení chorobu modifikující terapie a symptomatické péče se zaměřením na možnosti prevence infekčních komplikací u pacientů v sekundárně progresivní fázi roztroušené sklerózy.
Although one of the goals of treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis is to prevent or delay secondary progression, a condition in which there is irreversible deterioration of neurological findings unrelated to relapses, there are effective treatment and care options for these patients. In secondary progressive multiple sclerosis with activity (clinical in the form of relapses and/or on magnetic resonance imaging), there is now the possibility of effectively delaying severe disability and reducing the frequency of relapses by treatment with siponimod. In all patients with secondary progressive multiple sclerosis, comprehensive multidisciplinary care and treatment of any comorbidities is essential. Due to their usually older age and the resulting more frequent comorbidities and usually more severe neurological impairment, these patients represent a vulnerable group with regard to infectious complications, among others. Therefore, these patients should be actively considered the benefits and risks of a particular vaccination on an individual basis. The aim of this article is to highlight the underlying pathophysiological mechanisms, current options for deployment and cessation of disease-modifying therapy and symptomatic care, with a focus on the possibility of preventing infectious complications in patients in the secondary progressive multiple sclerosis.
- Keywords
- sekundární progrese, siponimod,
- MeSH
- Azetidines pharmacology therapeutic use MeSH
- Benzyl Compounds pharmacology therapeutic use MeSH
- Humans MeSH
- Sphingosine 1 Phosphate Receptor Modulators pharmacology therapeutic use MeSH
- Receptors, Lysosphingolipid therapeutic use MeSH
- Multiple Sclerosis * therapy MeSH
- Vaccination MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
