Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby. Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradioterapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba. Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m2 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva.

Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen. Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%). Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU (r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concentration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m2 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability.

• Klíčová slova
• neoadjuvantní chemoradioterapie, kineticky vedená terapie,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   patologie   radioterapie   MeSH
• anemie epidemiologie   chemicky indukované   MeSH
• antimetabolity antitumorózní farmakokinetika   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• celková dávka radioterapie MeSH
• chemoradioterapie metody   MeSH
• dospělí MeSH
• fluorouracil farmakokinetika   krev   toxicita   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• kombinovaná terapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory rekta farmakoterapie   patologie   radioterapie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   MeSH
• neutropenie epidemiologie   chemicky indukované   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv krev   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• prospektivní studie MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• trombocytopenie epidemiologie   chemicky indukované   MeSH
• výpočet dávky léku MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Neoadjuvantní radioterapie kombinovaná s chemoterapií 5-fluorouracilem (5-FU) – chemoradioterapie (CHRT) – je považována za terapeutický standard pro lokálně pokročilý rektální karcinom (LPRK). Tato otevřená prospektivní studie získala data od 25 nemocných LPRK. Vycházela z jednotlivé dávky 1,8 Gy podávané ambulantně ve 28 frakcích, kombinované současným podáváním 5-FU v 7 denní kontinuální i.v. infuzi 200 až 1 000 mg/m2.24h-1. CHRT trvala 4–5 týdnů. Za dalších 4–6 týdnů po skončení CHRT následovala chirurgická resekce, na kterou v čase sepisování manuskriptu dosud čekali dva nemocní. Studie prokázala významnou korelaci mezi kumulativní plochou pod křivkou plazmatických koncentrací cytostatika (AUC) a reziduální chorobou. Regrese onemocnění jako odpověď na chemoradioterapii se dostavila u 19/23 nemocných (83 %), kompletní odpověď nebo remise onemocnění u 5/23 (21 %). Závažnost monitorovaných projevů toxicity – průjem, lokální bolest a perianální reakce na radioterapii – se zvyšovaly s počtem týdnů, zatímco aktivita ALT, AST a koncentrace hemoglobinu jevily ve srovnání s hodnotami předcházejícími CHRT spíše pokles. Výsledky studie svědčí pro využitelnost kinetiky 5-FU (AUC) pro kineticky řízenou chemoterapii 5-FU s cílem dosáhnout vyšší efektivity a zároveň bezpečnosti CHRT.

Neoadjuvant radiotherapy combined with chemotherapy with 5-fluorouracil (5-FU), i.e. chemoradiotherapy (ChRT), is considered a therapeutic standard for locally advanced rectal cancer (LARC). This open prospective study involved 25 patients with LARC who were administered 50.4 Gy in 28 fractions over 4 to 5 weeks in an ambulatory setting combined with concurrent 5-FU given as a 7-day continuous i.v. infusion at a dose of 200 to 1000 mg/m2.24h-1. Surgery was performed 4-6 weeks thereafter. At the time of writing this paper, two patients were still waiting for surgery. The outcome showed a significant correlation of the cumulative area under the curve of plasma concentration (cumulative AUC) with residual cancer. Cancer regression as a sign of the patient's response to ChRT was reached in 19/23 (83%) patients, while complete pathological remission was obtained in 5/23 patients (21%). Signs of toxicity, i.e. diarrhea, local pain and local reaction to radiotherapy, were increased, while ALT, AST activity and plasma hemoglobin concentration were slightly decreased with advanced cycles of ChRT compared to those prior to ChRT. These results may be useful for individual kinetically guided chemotherapy with 5-FU in order to achieve higher efficacy and safety of ChRT.

• Klíčová slova
• kineticky řízené dávkování,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• antimetabolity antitumorózní aplikace a dávkování   MeSH
• časové faktory MeSH
• celková dávka radioterapie MeSH
• chemoradioterapie metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• financování organizované MeSH
• fluorouracil aplikace a dávkování   krev   toxicita   MeSH
• frakcionace dávky záření MeSH
• hemoglobiny analýza   MeSH
• indukce remise MeSH
• krevní plazma chemie   účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance MeSH
• nádory rekta farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• pilotní projekty MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• prospektivní studie MeSH
• radioterapie metody   škodlivé účinky   MeSH
• rektum chirurgie   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH