Účel studie: Cílem je predikce dávkování gentamicinu (Ge) s účinkem závislým na plazmatické koncentraci (Cpl), k navození cílového rozsahu ustálené údolní Cpl Ctrough,3 (0,5–2,0 mg/l) a vrcholové Cpeak4 (5,0–10,0 mg/l), tj. 0,5 hod před čtvrtou a 1 hodinu po startu čtvrté 30minutové i.v. infuze. Cpeak určuje baktericidii, Ctrough snižuje neurotoxicitu a nefrotoxicitu. Metody: Analýza Ge fluorescenční polarizační imunoesejí (TDx Analyzer; Abbott Laboratories, Abbott Park Illinois). Fitováním parametrů 2kompartm. modelu se čtyřmi Cpl Ge byly odhadnuty: distribuční objem (Vd1) a systémová clearance (Cl1) pomocí MW-Pharm 3.15 (Mediware, Groningen, NL). Pokud simulace Cpl při standardním dávkování (4 mg/kg/24–48 hod podle GV a porodní hmotnosti) neprokázala cílové Cpl, dávkování počínaje intervalem po 2. infuzi bylo změněno podle kinetických parametrů. Ctrough,3 a Cpeak4 byly ověřeny analýzou. Výsledky: U 54 novorozenců (32 velmi nedonošených, GV <34. týden a 22 mírně nedonošených, GV <38. týden) Cpeak,1 (po první infuzi) dosáhla cílového rozmezí v 80 %, Ctrough,1 <2 mg/l u všech. Standardní dávkování bylo upraveno v 85 %, zejména snížením rychlosti (65 %). Cílová Cpeak,4 byla dosažena u 69 % velmi nedonošených a 68 % mírně nedonošených, Cpeak,4 <5 mg/l u 31 % velmi nedonošených a 32 % mírně nedonošených, cílová Ctrough,3 byla dosažena u všech s 1 výjimkou. Za příčinu rozdílu Cpeak,4 predikované a ověřené byla označena retence tekutin v čase od první do čtvrté infuze Ge. Při perzistujícím ductus arteriosus nabyla až +374,0 (45,1) ml/kg. Závěr: Kineticky řízená léčba Ge u septických novorozenců v prvním týdnu života na základě Cpl po první infuzi je žádoucí zejména u velmi nedonošených novorozenců. K dosažení baktericidní Cpeak,4 je třeba vycházet z retence tekutin, doprovázející kritický stav.

Objective: The aim of the study was to predict dosing with gentamicin (Ge) of which the effect is dependent on plasma concentrations (Cpl) more than on dosage, to achieve the target range of steady state through Cpl: Ctrough,3 (0.5–2.0 mg/l) and peak Cpeak,4 (5.0–10.0 mg/l), i.e. 0.5 h before the fourth and one h after the start of the fourth dose. Cpeak,4 determines bactericidal effect, Ctrough,3 predicts neurotoxicity and nephrotoxicity. Methods: The analysis was performed by Ge fluorescence polarization immunoassay; Abbott Laboratories, Abbott Park Illinois). Fitting the parameters in a two-compartment model with four Cpl Ge were estimated: volume of distribution (Vd1) and clearance (Cl1) by the MW-Pharm 3.15 (Mediware, Groningen, NL). If the simulation of Cpl with standard dosing (4 mg/kg/24–48 h according to GV and birth weight) did not achieve the target Cpl, the standard dosing after the second dose was changed according to the estimated kinetic parameters, Ctrough,3 and Cpeak,4, and verified by ongoing analysis. Results: In 54 newborns (32 very low preterm, gestational age below 34 weeks and 22 low preterm GA <38 weeks) Cpeak,1 (after the first infusion) reached the target range in 80% Ctrough,1 <2 mg/l in all newborns. The standard dosing was adjusted in 85% of them, mainly by decreasing the rate of infusion or do you mean number of dosages per 24 hours (65%). The target Cpeak,4 was reached in 69% of very low preterm and 68% of low preterm newborns, Cpeak,4 <5 mg/l was reached in 31% of very low preterm and 32% of low preterm newborns. The target Ctrough,3 was obtained in all except one subject. The difference of the predicted and verified Cpeak,4 was caused by retention of fluids between the first and the fourth infusion of Ge. In case of persistent ductus arteriosus it reached up to +374.0 (45.1) ml/kg. Conclusion: Kinetically guided therapy with Ge in septic newborns in the first week of life based on the Cpl after the first infusion is recommended in very low preterm newborns especially. In order to reach bactericidal Cpeak,4 the decision should be based on retention of fluids, accompanying the critical condition.

• Klíčová slova
• kineticky řízené dávkování,
• MeSH
• bakteriální infekce krev   MeSH
• bakteriální pneumonie terapie   MeSH
• biochemická analýza krve MeSH
• ductus arteriosus MeSH
• gentamiciny * aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• gestační stáří MeSH
• jednotky intenzivní péče o novorozence MeSH
• klinické laboratorní techniky MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• komorbidita MeSH
• krevní plazma účinky léků   MeSH
• kritický stav terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• novorozenec nedonošený * MeSH
• novorozenec MeSH
• porodní hmotnost MeSH
• prospektivní studie MeSH
• sepse * farmakoterapie   MeSH
• vankomycin terapeutické užití   MeSH
• výběr pacientů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Neoadjuvantní radioterapie kombinovaná s chemoterapií 5-fluorouracilem (5-FU) – chemoradioterapie (CHRT) – je považována za terapeutický standard pro lokálně pokročilý rektální karcinom (LPRK). Tato otevřená prospektivní studie získala data od 25 nemocných LPRK. Vycházela z jednotlivé dávky 1,8 Gy podávané ambulantně ve 28 frakcích, kombinované současným podáváním 5-FU v 7 denní kontinuální i.v. infuzi 200 až 1 000 mg/m2.24h-1. CHRT trvala 4–5 týdnů. Za dalších 4–6 týdnů po skončení CHRT následovala chirurgická resekce, na kterou v čase sepisování manuskriptu dosud čekali dva nemocní. Studie prokázala významnou korelaci mezi kumulativní plochou pod křivkou plazmatických koncentrací cytostatika (AUC) a reziduální chorobou. Regrese onemocnění jako odpověď na chemoradioterapii se dostavila u 19/23 nemocných (83 %), kompletní odpověď nebo remise onemocnění u 5/23 (21 %). Závažnost monitorovaných projevů toxicity – průjem, lokální bolest a perianální reakce na radioterapii – se zvyšovaly s počtem týdnů, zatímco aktivita ALT, AST a koncentrace hemoglobinu jevily ve srovnání s hodnotami předcházejícími CHRT spíše pokles. Výsledky studie svědčí pro využitelnost kinetiky 5-FU (AUC) pro kineticky řízenou chemoterapii 5-FU s cílem dosáhnout vyšší efektivity a zároveň bezpečnosti CHRT.

Neoadjuvant radiotherapy combined with chemotherapy with 5-fluorouracil (5-FU), i.e. chemoradiotherapy (ChRT), is considered a therapeutic standard for locally advanced rectal cancer (LARC). This open prospective study involved 25 patients with LARC who were administered 50.4 Gy in 28 fractions over 4 to 5 weeks in an ambulatory setting combined with concurrent 5-FU given as a 7-day continuous i.v. infusion at a dose of 200 to 1000 mg/m2.24h-1. Surgery was performed 4-6 weeks thereafter. At the time of writing this paper, two patients were still waiting for surgery. The outcome showed a significant correlation of the cumulative area under the curve of plasma concentration (cumulative AUC) with residual cancer. Cancer regression as a sign of the patient's response to ChRT was reached in 19/23 (83%) patients, while complete pathological remission was obtained in 5/23 patients (21%). Signs of toxicity, i.e. diarrhea, local pain and local reaction to radiotherapy, were increased, while ALT, AST activity and plasma hemoglobin concentration were slightly decreased with advanced cycles of ChRT compared to those prior to ChRT. These results may be useful for individual kinetically guided chemotherapy with 5-FU in order to achieve higher efficacy and safety of ChRT.

• Klíčová slova
• kineticky řízené dávkování,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• antimetabolity antitumorózní aplikace a dávkování   MeSH
• časové faktory MeSH
• celková dávka radioterapie MeSH
• chemoradioterapie metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• financování organizované MeSH
• fluorouracil aplikace a dávkování   krev   toxicita   MeSH
• frakcionace dávky záření MeSH
• hemoglobiny analýza   MeSH
• indukce remise MeSH
• krevní plazma chemie   účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance MeSH
• nádory rekta farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• pilotní projekty MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• prospektivní studie MeSH
• radioterapie metody   škodlivé účinky   MeSH
• rektum chirurgie   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Cytostatická léčba 5-fluorouracilem (5-FU) má využití jako adjuvantní (pooperační) nebo neoadjuvantní (předoperační) chemoterapie. Dávka se stanovuje podle povrchu těla (mg/m2), ačkoliv se dosud nepodařilo prokázat, že existuje lineární vztah mezi takto určenou dávkou a celkovou clearance cytostatika. Pokrokem je kineticky řízená chemoterapie navržená pro adjuvantní léčbu, která je založená na monitorování farmakokinetiky 5-FU s cílem dávkovat cytostatikum individuálně. Tato strategie léčby byla prokázána jako efektivnější v zajištění léčebných cyklů s nižší toxicitou a poněkud vyšším účinkem. Byla definována pro léčbu 5-FU dlouhodobou i. v. infuzí a vychází z cílové expozice (AUC- plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase od startu infuze) vymezující terapeutickou účinnost i přijatelné riziko chemoterapie léčebného cyklu. Odhad AUC uprostřed cyklu umožňuje úpravu dávkování v jeho pozdější fázi za cenu nízkého počtu krevních odběrů. Vysoká hodnota AUC uprostřed cyklu upozorní na subjekt v riziku vyšší toxicity pro nízkou systémovou clearance cytostatika. I když tato metoda byla získána převážně z klinických studií fáze II-III na limitovaném počtu selektovaných nemocných, pro rutinní praxi představuje soubor dat determinující terapeutické cílové parametry a relevantní dávkování. Pro neodjuvantní léčbu 5-FU byl prokázán aditivní vliv 5-FU k účinku radioterapie (radiochemoterapie), dosud však chybí informace o vztahu mezi dávkou nebo kinetikou 5-FU a vlastním účinkem (terapeutickým/toxickým).

5-fluorouracil (5-FU) is used for adjuvant (postoperative) and neoadjuvant (preoperative) cytostatic therapy. Dose is determined by body surface (mg/m2) in spite of the fact that a linear relationship between the dose and systemic clearance has not been proven so far. A good message is kinetically guided approach for adjuvant therapy, which focuses on 5-FU pharmacokinetic monitoring followed by individual dose adjustment. This strategy confined to 5-FU i. v. infusion was proven to be more effective in ensuring an appropriate treatment course with minimized toxicity and optimized therapeutic outcome. The target exposure (AUC- area under the curve of plasma concentration obtained since the infusion has been started) is defined, determining therapeutic efficacy and acceptable risks of treatment – induced toxicity. 5-FU pharmacokinetic profiles from midcycle AUCs enable dose adjustment in later treatment cycles using a limited sampling strategy. Midcycle AUCs reveal subjects at high risk of toxicity caused by a low drug systemic clearance. This outcome was obtained from phase II-III studies with their selected patients but routine clinical use is made possible by the existing body of data, providing practical guidelines for target parameters and dose adjustment charts. Neoadjuvant therapy is based on 5-FU additive contribution to radiotherapy effects (radiochemotherapy), but there are no data informing about a relationship between the 5-FU dose/kinetics and its effects (therapeutic/toxicity).

• Klíčová slova
• neoadjuvantní léčba, adjuvantní léčba, kineticky řízená individualizovaná terapie,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   trendy   MeSH
• biomarkery farmakologické krev   MeSH
• cytostatické látky MeSH
• financování organizované MeSH
• fluorouracil aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• lidé MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Prospektivní studie porovnává standardní dávkování gentamicinu (GE) s individuálním, kineticky řízeným u 60 septických novorozenců v kritickém stavu během prvního týdne života. Jak baktericidní účinek GE, tak toxicita jsou determinovány více plazmatickými koncentracemi (Cpl), nežli dávkou. Plazmatické vrcholové koncentrace (Cpeak) požadované pro rychlý baktericidní účinek se pohybují v rozmezí 6–10 mg/l a údolní koncentrace (Ctrough) < 2 mg/l jako prevence toxicity. Na základě čtyř plazmatických koncentrací GE (fluoroimunochemická detekce TDx Abbott) po první standardní dávce 4 mg/kg byly vypočteny individuální kinetické parametry (PK) GE s využitím dvoukompartmentového modelu v programu pro PC – MWPharm 3.15. Vrcholová koncentrace po 1. dávce (Cpeak1) nedosahovala dolní hranice rozmezí pro baktericidii u 6 subjektů, zatímco u jiných 6 převyšovala horní hranici (10 mg/l). Pro každého novorozence byla predikována fluktuace plazmatických koncentrací v čase po podání a dávkovací režim GE podle kinetiky individualizován tak, aby v ustáleném stavu (Css) byly navozeny Cpeakss a Ctroughss v odpovídajícím rozmezí. Individuální dávkovací režim byl indikován u 46/60 novorozenců (77 %). Predikce indikovala snížení rychlost dávkování (velikost dávky, interval mezi podáními nebo oboje) u 44/60 novorozenců, zatímco u 2 ji zvýšit. Kontrola Cpeakss a Ctroughss ukázala, že u 22/44 novorozenců Cpeakss navozená dávkováním, řízeným kineticky nedosáhla dolního limitu cílového rozmezí (6 mg/l). U subjektů 4/14 na standardním režimu Cpeakss byla také subterapeutická. Na významné změně kinetických parametrů GE v raném věku se mohou podílet jak maturační a růstové kovariáty, tak ty, které vyplývají z patofyziologických mechanizmů. Vliv některých z nich je identifikován, aby mohl být analyzován pomocí populačně kinetického modelu a využit k aktivnímu terapeutickému monitorování.

In this prospective study, 60 septic neonates critically ill during the first week treated with gentamicin (GE) were enrolled. Both GE bactericidal effects and toxicity are more dependent on plasma concentrations (Cpl) than on the dose. GE peak plasma concentrations (Cpeak) within the range of 6–10 mg/l are needed for bactericidal effects while Ctrough < 2 mg/L are recommended to prevent toxicity. GE individual pharmacokinetic (PK) parameters were estimated after the first standard dose (4 mg/kg) by 2-compartment modeling using the MWPHARM 3.15 computer program and four Cpl assayed by fluoroimmunochemistry (TDx Abbott). Cpeak1 exceeded 10 mg/l in six neonates while in another six ones was below 6 mg/l. The concentration-time profile and Cpl fluctuation was predicted for each child and dosage regimens individualized if needed to reach the target therapeutic range at the steady state (Css) mentioned above. Cpeakss predicted were compared with that assayed. Outcome: the standard dosing regimen was substituted for the individualized one in 46/60 neonates (77 %). The rate of dosing was decreased in 44 neonates while in a couple of them a higher rate was to be used. Cpeakss assayed showed that in 22/44 of neonates, the PK-guided dosing resulted in Cpeakss concentrations below 6 mg/l. Cpeakss was also subtherapeutic in 4/14 neonates on standard dosing. Overprediction of the true steady-state Cpeak was probably associated with changes of the GE PK due to covariates. Some were identified. Therefore, improvement in efficacy and safety of gentamicin therapy of critically ill neonates during the first postnatal week requires active therapeutic drug monitoring based on population kinetic models which include main covariates of both maturational and pathophysiological origin due to sepsis.

• MeSH
• financování organizované MeSH
• gentamiciny farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• kritický stav terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci novorozenců farmakoterapie   patologie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• sepse farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH