Léčba pokročilého a metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 kombinační léčbou inhibitory proteinkináz BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem byla prokázána ve studii COLUMBUS, jejíž výsledky byly aktualizovány v červnu 2020. Encorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen, oproti jiným inhibitorům BRAF - dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny) -, blokovat 30 hodin několik mutovaných forem BRAF proteinkinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách. Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy. Podle aktualizovaných výsledků studie COLUMBUS byly potvrzeny výsledky doby přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u kombinace encorafenib + binimetinib, kdy medián PFS dosáhl hodnoty 14,9 měsíce, oproti vemurafenibu, kde medián dosáhl hodnoty 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafienibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu oproti vemurafenibu (medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,68; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,52-0,88; p = 0,0038). Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně prodloužila medián PFS na 16,4 měsíce a medián celkového přežití (overall survival, OS) na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity oproti již zavedeným a používaným kombinacím inhibitorů BRAF a MEK, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu. Při dlouhodobém sledování pacientů léčených kombinací encorafenib 450 mg + binimetinib 45 mg (COMBO 450) oproti vemurafenibu 960 mg dosáhlo 48měsíčního PFS 26 % pacientů vs. 12 % pacientů. Dalším primárním cílovým ukazatelem studie COLUMBUS byl aktualizovaný výsledek celkového přežití (OS). V dlouhodobém sledování s mediánem 60,6 měsíce byla prokázána nejvyšší míra OS u pacientů ze skupiny COMBO 450. Čtyřletého přežití dosáhlo 39 % pacientů léčených kombinační léčbou COMBO 450, 37 % pacientů léčených monoterapií encorafenib 300 mg (ENCO 300) a 26 % pacientů léčených vemurafenibem (VEM). Aktualizované výsledky studie COLUMBUS prezentované na konferenci pořádané American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 jen potvrdily, že kombinace encorafenibu a binimetinibu je vysoce efektivní léčba u BRAF V600 mutovaného melanomu.

Treatment of advanced and metastatic melanoma with the BRAF V600 mutation by combination therapy with BRAF and MEK inhibitors encorafenib and binimetinib was demonstrated in the COLUMBUS study, the results of which were updated in June 2020. Encorafenib is an ATP-competitive BRAF inhibitor capable of blocking several mutated forms of BRAF kinase for 30 hours (e.g. V600E, V600D and V600K) in tumor melanoma cells against other BRAF inhibitors dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0.5 hours). It allows almost permanent inhibition of the mutated form of BRAF protein kinase. According to the updated results of the COLUMBUS study, the median PFS results for the combination of encorafenib + binimetinib at 14.9 months versus vemurafenib were confirmed at 7.3 months. Significant is the comparison of the two BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib, which indicated a higher efficacy of encorafenib versus vemurafenib median PFS 9.6 vs 7.3 months HR 0.68 (95% CI 0.52-0.88; p = 0.0038) Combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib significantly shifted the median PFS of 16.4 months and the median overall survival (OS) of 33.6 months without increasing toxicity over the established and used combinations of BRAF and MEK inhibitors used in the treatment of BRAF V600 mutant melanoma. In long-term follow-up of COMBO 450 (the combination encorafenib 450 mg and binimetinib 45 mg) vs vemurafenib (vemurafenib 960 mg) patients, 26% vs 12% of patients achieved 48-month PFS. Another primary endpoint of the COLUMBUS study was an updated outcome of OS.4-year survival was achieved in 39% of patients treated with COMBO450 combination therapy, 37% of patients treated with encorafenib 300 mg (ENCO300) monotherapy, and 26% of patients treated with vemurafenib (VEM). The updated results of the COLUMBUS study presented at ASCO (American Society of Clinical Oncology Congress) 2020 confirmed that the combination of encorafenib and binimetinib is a highly effective treatment for BRAF V600 mutant melanoma.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• protinádorové látky MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Treatment with encorafenib plus binimetinib and encorafenib monotherapy is associated with improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) compared with vemurafenib in patients with BRAF V600E/K-mutant metastatic melanoma. We report results from the 7-year analysis of COLUMBUS part 1 (NCT01909453) at 99.7 months (median duration between randomization and data cutoff). METHODS: 577 patients with locally advanced unresectable or metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma who were treatment-naive or progressed after first-line immunotherapy were randomized 1:1:1 to encorafenib 450 mg once daily (QD) plus binimetinib 45 mg twice daily (BID) (n = 192), vemurafenib 960 mg BID (n = 191), or encorafenib monotherapy 300 mg QD (n = 194). No prior BRAF/MEK inhibitor was allowed. RESULTS: Seven-year PFS and OS rates (95 % CI) were 21.2 % (14.7-28.4 %) and 27.4 % (21.2-33.9%) in the encorafenib plus binimetinib arm and 6.4 % (2.1-14.0 %) and 18.2 % (12.8-24.3 %) in the vemurafenib arm, respectively. Median melanoma-specific survival (95 % CI) was 36.8 months (27.7-51.5 months) in the encorafenib plus binimetinib arm and 19.3 months (14.8-25.9 months) in the vemurafenib arm. Thirty-four long-term responders (complete/partial response ongoing at 7 years) were identified across arms. CONCLUSIONS: This is the longest follow-up from a phase III trial of BRAF/MEK inhibitor combination in BRAF V600E/K-mutant metastatic melanoma. Safety results were consistent with the known tolerability profile of encorafenib plus binimetinib. Results support the long-term efficacy and known safety of encorafenib plus binimetinib in this population and provide new insights on long-term responders. Interactive data visualization is available at the COLUMBUS dashboard (https://clinical-trials.dimensions.ai/columbus7/).

• MeSH
• benzimidazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• karbamáty * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace * MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   patologie   mortalita   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf * genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• vemurafenib * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Nalezení účinné léčebné strategie pro metastazující melanom s mutací BRAF V600 je zásadní pro dosažení dlouholetého přežití pacientů s touto mutací. Poslední analyzovanou kombinací inhibitorů BRAF a MEK jsou encorafenib a binimetinib. V mediánu celkového přežití dosáhly 33,6 měsíce, nejlepšího výsledku biologické léčby. V rameni COMBO450 (encorafenib 450 mg + binimetinib 2* 45 mg) dosáhlo 5letého přežití 34,7 % pacientů, v rameni v ENCO300 (encorafenib 300 mg) 34,9 % pacientů, v rameni VEM (vemurafenib) 21,4 % pacientů. Pro COMBO450 vs. ENCO300 vs. VEM byla 5letá míra přežití do progrese 22,9 % vs. 19,3 % vs. 10,2 %. Míra objektivní odpovědi zůstala významně vyšší u skupiny pacientů s kombinovanou léčbou COMBO450 (64 %) vs. monoterapie ENCO300 (51,5 %) vs. VEM (40,8 %). Toxicita se významně nezměnila a odpovídala předchozím hodnocením. Pětileté výsledky studie COLUMBUS prokázaly, že v léčbě melanomu je kombinace encorafenib + binimetinib velmi účinná.

Treatment of metastatic BRAF V600 mutant melanoma is essential for long-term therapeutic success. The last combination of BRAF and MEK inhibitors analyzed are encorafenib and binimetinib. At a median overall survival, they reached 33.6 months, the best result for biologic therapy. In the COMBO450 arm, 34.7% of patients achieved five-year survival in the ENCO arm, 34.9% of patients in the ENCO arm, and 21.4% in the VEM arm. For COMBO450, ENCO300 and VEM, the 5-year progression free survival rates were 22.9%, 19.3% and 10.2%. The number of objective response rates remained significantly higher in the COMBO450 combination group of patients 64%, in ENCO300 monotherapy 51.5% and in vemurafenib 40.8%. Toxicity did not change significantly and was consistent with previous assessments. The 5-year results of the COLUMBUS study showed that the combination of encorafenib + binimetinib is one of the most effective treatments for melanoma.

• Klíčová slova
• encorafenib, binimetinib, encorafenib,
• MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * terapie   MeSH
• metastázy nádorů terapie   MeSH
• míra přežití MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• vemurafenib terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH