Darolutamid patří mezi inhibitory androgenního recep- toru, které se uplatňují v terapii kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Na základě výsledků multicentrické studie III. fáze ARAMIS je v současnosti indikován k léčbě nemetastatického kastračně rezistentního karcinomu pro- staty s vysokým rizikem progrese do metastatického one- mocnění. Užívá se perorálně v dávce 600 mg 2x denně; současně je indikováno udržení kastračních hladin testoste- ronu. Léčba byla ve většině případů dobře snášena.

Darolutamide is one of the androgen receptor inhibitors used in the treatment of castration-resistant prostate cancer. Based on the results of the multicenter phase III study ARAMIS, it is currently indicated for the treatment of non-metastatic castration-refractory prostate cancer with a high risk of progression to metastatic disease. It is taken orally at a dose of 600 mg twice a day. At the same time, maintenance of castration testosterone levels is indicated. The treatment was well tolerated in most patients.

Kastračně rezistentní karcinom prostaty (castrate-resistant prostate cancer, CRPC) bez průkazu metastazujícího onemocnění klasifikujeme jako nemetastazující CRPC (nmCRPC). Pacienti s nmCRPC progredují do metastazujícího onemocnění a jsou ohroženi vznikem symptomů z důvodu progrese onkologického onemocnění (bolesti, patologické fraktury apod.). Hlavním cílem léčby nmCRPC je prodloužení doby do vzniku metastazujícího onemocnění. Druhá generace inhibitorů androgenních receptorů, kam patří apalutamid, enzalutamid a darolutamid, prokázala prodloužení doby do vzniku metastazujícího onemocnění a prodloužení celkového přežití ve srovnání s placebem u pacientů s nmCRPC. Darolutamid má unikátní strukturu s nízkou penetrací přes hematoencefalickou bariéru. Má příznivější bezpečnostní profil než další dva androgenní receptory druhé generace.

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) without any metastases on conventional imaging is classified as non-metastatic CRPC (nmCRPC). Patients with nmCRPC progress to metastatic disease and are at risk of developing cancer-related symptoms (pain, pathological bone fractures etc.). Effective management of nmCRPC should aim to delay metastatic progression. Second generation androgen receptor inhibitors (apalutamide, enzalutamide and darolutamide) have been demonstrated the longer median of metastases free survival and overall survival than placebo in patients with nmCRPC. Darolutamide is a structurally unique androgen receptor inhibitor with low penetration of blood-brain barrier and lower incidence of adverse events than others androgen receptor inhibitors.

• Klíčová slova
• darolutamid,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antagonisté androgenních receptorů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   sekundární   MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH

Management of non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) has undergone a paradigm shift with next-generation androgen receptor inhibitors. However, direct comparative data are not available to inform treatment decisions and/or guideline recommendations. Therefore, we performed network meta-analysis to indirectly compare the efficacy and safety of currently available treatments. Multiple databases were searched for articles published before June 2020. Studies that compared overall and/or metastasis-free and/or prostate-specific antigen (PSA) progression-free survival (OS/MFS/PSA-PFS) and/or adverse events (AEs) in nmCRPC patients were considered eligible. Three studies (n = 4117) met our eligibility criteria. Formal network meta-analyses were conducted. For MFS, apalutamide, darolutamide, and enzalutamide were significantly more effective than placebo, and apalutamide emerged as the best option (P score: 0.8809). Apalutamide [hazard ratio (HR): 0.85, 95% credible interval (CrI): 0.77-0.94] and enzalutamide (HR: 0.86, 95% CrI: 0.78-0.95) were both significantly more effective than darolutamide. For PSA-PFS, all three agents were statistically superior to placebo, and apalutamide emerged as the likely preferred option (P score: 1.000). Apalutamide (HR: 0.71, 95% CrI: 0.69-0.74) and enzalutamide (HR: 0.76, 95% CrI: 0.74-0.79) were both significantly more effective than darolutamide. For AEs (including all AEs, grade 3 or grade 4 AEs, grade 5 AEs, and discontinuation rates), darolutamide was the likely best option. Apalutamide and enzalutamide appear to be more efficacious agents for therapy of nmCRPC, while darolutamide appears to have the most favorable tolerability profile. These findings may facilitate individualized treatment strategies and inform future direct comparative trials.

• MeSH
• antagonisté androgenních receptorů terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• fenylthiohydantoin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• kalikreiny metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• prostatický specifický antigen metabolismus   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• síťová metaanalýza MeSH
• thiohydantoiny terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH
• systematický přehled MeSH

BACKGROUND: The most recent overall survival (OS) and adverse event (AE) data have not been compared for the three guideline-recommended high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) treatment alternatives. METHODS: We performed a systematic review and network meta-analysis focusing on OS and AE according to the most recent apalutamide, enzalutamide, and darolutamide reports. We systematically examined and compared apalutamide vs. enzalutamide vs. darolutamide efficacy and toxicity, relative to ADT according to PRISMA. We relied on PubMed search for most recent reports addressing prospective randomized trials with proven predefined OS benefit, relative to ADT: SPARTAN, PROSPER, and ARAMIS. OS represented the primary outcome and AEs represented secondary outcomes. RESULTS: Overall, data originated from 4117 observations made within the three trials that were analyzed. Regarding OS benefit relative to ADT, darolutamide ranked first, followed by enzalutamide and apalutamide, in that order. In the subgroup of PSA-doubling time (PSA-DT) ≤ 6 months patients, enzalutamide ranked first, followed by darolutamide and apalutamide in that order. Conversely, in the subgroup of PSA-DT 6-10 months patients, darolutamide ranked first, followed by apalutamide and enzalutamide, in that order. Regarding grade 3+ AEs, darolutamide was most favorable, followed by enzalutamide and apalutamide, in that order. CONCLUSION: The current network meta-analysis suggests the highest OS efficacy and lowest grade 3+ toxicity for darolutamide. However, in the PSA-DT ≤ 6 months subgroup, the highest efficacy was recorded for enzalutamide. It is noteworthy that study design, study population, and follow-up duration represent some of the potentially critical differences that distinguish between the three studies and remained statistically unaccounted for using the network meta-analysis methodology. Those differences should be strongly considered in the interpretation of the current and any network meta-analyses.

• MeSH
• benzamidy MeSH
• fenylthiohydantoin MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nitrily MeSH
• prospektivní studie MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• pyrazoly MeSH
• síťová metaanalýza MeSH
• thiohydantoiny MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• systematický přehled MeSH

Prostate cancer (PCa) is the most common cancer and the second leading cause of cancer-related deaths of men in Western countries. Androgen deprivation therapy is initially successful, however eventually fails, and tumors progress to the more aggressive castration-resistant PCa (CRPC). Yet, androgen receptor (AR) usually remains as a major regulator of tumor cell proliferation in CRPC. Interleukin-23 (IL-23) was recently shown to promote the development of CRPC by driving AR transcription. Here we used the androgen-sensitive LNCaP, castration-resistant C4-2, and 22Rv1 cells. Interestingly, cellular senescence is induced in these human cell lines by treatment with the AR antagonists enzalutamide (ENZ) or darolutamide (ODM), which might be one underlying mechanism for inhibition of PCa cell proliferation. Treatment with IL-23 alone did not change cellular senescence levels in these cell lines, whereas IL-23 inhibited significantly cellular senescence levels induced by ENZ or ODM in both CRPC cell lines C4-2 and 22Rv1 but not in LNCaP cells. This indicates a response of IL-23 specific in CRPC cells. Generating LNCaP and C4-2 three-dimensional (3D) spheroids and treatment with AR antagonists resulted in the reduced spheroid volume and thus growth inhibition. However, the combination of AR antagonists with IL-23 did not affect the antagonist-mediated reduction of spheroid volumes. This observation was confirmed with proliferation assays using adherent monolayer cell cultures. Taken together, the data indicate that IL-23 treatment reduces the AR antagonists-induced level of cellular senescence of CRPC cells, which could be one possible mechanism for promoting castration resistance.

• MeSH
• antagonisté androgenních receptorů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzamidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-23 metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nitrily farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• stárnutí buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) bez průkazu metastatického onemocnění dle standardních zobrazovacích metod (CT a scintigrafie skeletu) klasifikujeme jako nemetastatický CRPC (nmCRPC). Hlavním rizikem nmCRPC je progrese do metastatického onemocnění, které je spojeno s rozvojem komplikací a sníženou kvalitou života. Hlavním smyslem terapie nmCRPC je proto prodloužení doby do vzniku metastatického stadia. Proběhly tři význa-né prospektivní klinické studie III. fáze, které u pacientů s nmCRPC prokázaly prodloužení doby do vzniku metastáz i prodloužení celkového přežití. Studie hodnotily antiandr-geny 2. generace, mezi něž patří apalutamid, enzalutamid a darolutamid. Darolutamid má unikátní strukturu s nízkou penetrací přes hematoencefalickou bariéru a příznivějším bezpečnostním profilem než další dva antiandrogeny 2. g-nerace. V naší klinické praxi jsme začali pacienty darolut-midem léčit od července 2021 a zde uvádíme první klinické zkušenosti.

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) without evidence of metastatic disease according to standard imaging methods (CT and skeletal scintigraphy) is classified as non-metastatic CRPC (nmCRPC). The main risk of nmCRPC is progression to metastatic disease, which is associated with the development of complications and reduced quality of life. Therefore, the main purpose of nmCRPC therapy is to prolong the time to the metastatic stage. There have been three major prospective phase III clinical trials that have demonstrated prolongation of time to the development of metastasis and overall survival in patients with nmCRPC. These studies evaluated second- -generation antiandrogens, which include apalutamide, enzalutamide and darolutamide. Darolutamide has a unique structure with low penetration across the blood- -brain barrier and a more favourable safety profile than the other two second-generation antiandrogens. In our clinical practice, we have treated patients with darolutamide since July 2021 and here we present our first clinical experience.

Metastatický karcinom prostaty je nevyléčitelné onemocnění. Léčba metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty se v posledním desetiletí rychle vyvíjela díky novým hormonálním terapiím: abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, v kombinaci s androgen-deprivační terapií. Máme dobré zkušenosti s používáním dubletů a tripletů.

The metastatic prostate cancer is incurable disease. The treatment for metastatic hormone-sensitive prostate cancer has evolved rapidly over the last decade with novel hormonal therapies: abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide in addition to androgen deprivation therapy. We have good experience on the use of doublets and triplets.

• Klíčová slova
• androgen-deprivační terapie,
• MeSH
• hormonální substituční terapie MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů terapie   MeSH
• nádory prostaty * terapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Muži s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s krátkým doubling time PSA jsou ohroženi časnou progresí onemocnění. Výsledky nových klinických studií s antiandrogeny II. generace, jako apalutamid, enzalutamid, darolutamid, prokazují u těchto pacientů oddálení vzniku metastatického onemocnění a i prodloužení přežití.

Men with non-metastatic castration-resistant prostate cancer with short doubling time PSA are at risk for early disease progression. Results of new clinical studies with antiandrogens II. generations such as apalutamide, enzalutamide, darolutamide have been shown to delay the onset of metastatic disease and prolong survival in these patients.

• Klíčová slova
• Erleada (apalutamid), Enzalutamid, Darolutamid,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antagonisté androgenů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fenylthiohydantoin analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• placebo terapeutické užití   MeSH
• prostatický specifický antigen klasifikace   účinky léků   MeSH
• pyrazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Muži s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s krátkým doubling time PSA jsou ohroženi časnou progresí onemocnění. Výsledky nových klinických studií s antiandrogeny II. generace, jako apalutamid, enzalutamid, darolutamid, prokazují u těchto pacientů oddálení vzniku metastatického onemocnění a i prodloužení přežití.

Men with non-metastatic castration-resistant prostate cancer with short doubling time PSA are at risk for early disease progression. Results of new clinical studies with antiandrogens II. generations such as apalutamide, enzalutamide, darolutamide have been shown to delay the onset of metastatic disease and prolong survival in these patients.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antagonisté androgenů MeSH
• fenylthiohydantoin terapeutické užití   MeSH
• hormonální protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• karcinom terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty * terapie   MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• thiohydantoiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Léčebné možnosti pacientů s nemetastatickým kastrač- ně rezistentním karcinomem prostaty (nmCRPC) se od roku 2018 dramaticky změnily. Nyní existují tři schválené léky – enzalutamid, apalutamid, darolutamid –, které byly původ- ně schváleny na základě zlepšení přežití bez metastáz a které nyní prokázaly přínos v celkovém přežití

The treatment landscape for patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) has changed dramatically since 2018. There are now three approved agents – enzalutamide, apalutamide, darolutamide – that were initially approved on the basis of improvements in metastasis-free survival and which have now demonstrated benefits in overall survival