BACKGROUND: [177Lu]Lu-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617) prolongs radiographic progression-free survival and overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) and taxane therapy. We aimed to investigate the efficacy of 177Lu-PSMA-617 in patients with taxane-naive metastatic castration-resistant prostate cancer. METHODS: In this phase 3, randomised, controlled trial conducted at 74 sites across Europe and North America, taxane-naive patients with prostate-specific membrane antigen (PSMA)-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who had progressed once on a previous ARPI were randomly allocated (1:1) to open-label, intravenous 177Lu-PSMA-617 at a dosage of 7·4 GBq (200 mCi) ± 10% once every 6 weeks for six cycles, or a change of ARPI (to abiraterone or enzalutamide, administered orally on a continuous basis per product labelling). Crossover from ARPI change to 177Lu-PSMA-617 was allowed after centrally confirmed radiographic progression. The primary endpoint was radiographic progression-free survival, defined as the time from randomisation until radiographic progression or death, assessed in the intention-to-treat population. Safety was a secondary endpoint. This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04689828) and is ongoing. In this primary report of the study, we present primary (first data cutoff) and updated (third data cutoff) analyses of radiographic progression-free survival; all other data are based on the third data cutoff. FINDINGS: Overall, of the 585 patients screened, 468 met all eligibility criteria and were randomly allocated between June 15, 2021 and Oct 7, 2022 to receive 177Lu-PSMA-617 (234 [50%] patients) or ARPI change (234 [50%]). Baseline characteristics were mostly similar between groups; median number of 177Lu-PSMA-617 cycles was 6·0 (IQR 4·0-6·0). Of patients assigned to ARPI change, 134 (57%) crossed over to receive 177Lu-PSMA-617. In the primary analysis (median time from randomisation to first data cutoff 7·26 months [IQR 3·38-10·55]), the median radiographic progression-free survival was 9·30 months (95% CI 6·77-not estimable) in the 177Lu-PSMA-617 group versus 5·55 months (4·04-5·95) in the ARPI change group (hazard ratio [HR] 0·41 [95% CI 0·29-0·56]; p<0·0001). In the updated analysis at time of the third data cutoff (median time from randomisation to third data cutoff 24·11 months [IQR 20·24-27·40]), median radiographic progression-free survival was 11·60 months (95% CI 9·30-14·19) in the 177Lu-PSMA-617 group versus 5·59 months (4·21-5·95) in the ARPI change group (HR 0·49 [95% CI 0·39-0·61]). The incidence of grade 3-5 adverse events was lower in the 177Lu-PSMA-617 group (at least one event in 81 [36%] of 227 patients; four [2%] grade 5 [none treatment related]) than the ARPI change group (112 [48%] of 232; five [2%] grade 5 [one treatment related]). INTERPRETATION: 177Lu-PSMA-617 prolonged radiographic progression-free survival relative to ARPI change, with a favourable safety profile. For patients with PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who are being considered for a change of ARPI after progression on a previous ARPI, 177Lu-PSMA-617 may be an effective treatment alternative. FUNDING: Novartis.
- MeSH
- androsteny * terapeutické užití MeSH
- antagonisté androgenních receptorů terapeutické užití MeSH
- benzamidy terapeutické užití MeSH
- dipeptidy * terapeutické užití MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- fenylthiohydantoin * terapeutické užití MeSH
- heterocyklické sloučeniny monocyklické * terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lutecium * terapeutické užití MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie patologie MeSH
- nitrily * terapeutické užití MeSH
- prostatický specifický antigen krev MeSH
- radionuklidy terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- taxoidy terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
Nástup účinnějších kombinací léčby metastazujícího hormonálně senzitivního karcinomu prostaty vychází z předchozího vývoje léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty. V článku jsou uvedeny základní principy a současné způsoby léčby v této linii včetně probíhajícího výzkumu ve studiích fáze III.
The emergence of more effective combinations for the treatment of metastatic hormone-sensitive prostate cancer is based on the previous development of treatment for castration-resistant prostate cancer. The article presents the current basic principles and methods of treatment in this line, including ongoing research in phase III studies.
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antagonisté androgenních receptorů farmakologie terapeutické užití MeSH
- antagonisté androgenů farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- nádory prostaty * farmakoterapie mortalita MeSH
- nádory závislé na hormonech * farmakoterapie mortalita MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
BACKGROUND: Triplet therapy, androgen receptor signaling inhibitors (ARSIs) plus docetaxel plus androgen-deprivation therapy (ADT), is a novel guideline-recommended treatment for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). However, the optimal selection of the patient most likely to benefit from triplet therapy remains unclear. METHODS: We performed a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis to assess the oncologic benefit of triplet therapy in mHSPC patients stratified by disease volume and compare them with doublet treatment regimens. Three databases and meeting abstracts were queried in March 2023 for randomized controlled trials (RCTs) evaluating patients treated with systemic therapy for mHSPC stratified by disease volume. Primary interests of measure were overall survival (OS). We followed the PRISMA guideline and AMSTAR2 checklist. RESULTS: Overall, eight RCTs were included for meta-analyses and network meta-analyses (NMAs). Triplet therapy outperformed docetaxel plus ADT in terms of OS in both patients with high-(pooled HR: 0.73, 95%CI 0.64-0.84) and low-volume mHSPC (pooled HR: 0.71, 95%CI 0.52-0.97). There was no statistically significant difference between patients with low- vs. high-volume in terms of OS benefit from adding ARSI to docetaxel plus ADT (p = 0.9). Analysis of treatment rankings showed that darolutamide plus docetaxel plus ADT (90%) had the highest likelihood of improved OS in patients with high-volume disease, while enzalutamide plus ADT (84%) had the highest in with low-volume disease. CONCLUSIONS: Triplet therapy improves OS in mHSPC patients compared to docetaxel-based doublet therapy, irrespective of disease volume. However, based on treatment ranking, triplet therapy should preferably be considered for patients with high-volume mHSPC while those with low-volume are likely to be adequately treated with ARSI + ADT.
- MeSH
- antagonisté androgenních receptorů terapeutické užití MeSH
- antagonisté androgenů * terapeutické užití MeSH
- docetaxel * terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty * farmakoterapie mortalita patologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- síťová metaanalýza * MeSH
- tumor burden MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- metaanalýza MeSH
- systematický přehled MeSH
V léčbě pacientů s metastatickým kastračně senzitivním karcinomem prostaty (mCSPC) došlo v průběhu posledních let k významnému pokroku. Zatímco u pacientů s méně rozsáhlým či méně agresivním onemocněním je doporučena kombinace androgenní deprivace (ADT) a hormonálních léků zaměřených na inhibici signalizace androgenního receptoru (ARTA), u pacientů v dobrém celkovém stavu s velkým rozsahem onemocnění, a především se synchronními metastázami, je novým standardem léčby intenzifikovaná iniciální terapie tripletem ADT + ARTA + docetaxel.
There has been significant progress in recent years in the treatment of patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC). While for patients with less extensive or less aggressive disease, a combination of androgen deprivation (ADT) and hormonal agents aimed at inhibiting androgen receptor signaling (ARTA) is recommended, for patients in good overall condition with high-volume disease and especially synchronous metastases, the new standard of treatment is intensified initial therapy using a triplet of ADT+ARTA+docetaxel.
- MeSH
- antagonisté androgenních receptorů farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- hormonální substituční terapie klasifikace MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty * farmakoterapie MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
PURPOSE: There are limited pooled data showing the impact of visceral metastasis on oncologic outcomes in metastatic prostate cancer patients treated with combination systemic therapies. We aimed to analyze and compare the efficacy of combination systemic therapies in metastatic hormone-sensitive prostate cancer and metastatic castration-resistant prostate cancer with or without visceral metastasis. MATERIALS AND METHODS: Three databases were queried in July 2022 for randomized, controlled trials analyzing metastatic prostate cancer patients treated with combination systemic therapy (androgen receptor signaling inhibitor and/or docetaxel plus androgen deprivation therapy) to standard of care. We analyzed the association between presence of visceral metastases and efficacy of systemic therapies in metastatic hormone-sensitive prostate cancer and metastatic castration-resistant prostate cancer patients. The main and secondary outcomes of interest were overall survival and progression-free survival, respectively. Formal meta-analysis using fixed-effect model and network meta-analysis using random-effect model were conducted. We followed PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) and AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews) guidelines. RESULTS: Overall, 12 and 8 randomized, controlled trials were included for systematic review and meta-analyses/network meta-analyses, respectively. In metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients, adding androgen receptor signaling inhibitor to standard of care improved overall survival in patients with visceral metastasis (pooled HR: 0.77, 95% CI: 0.64-0.94) as well as in those without (pooled HR: 0.66, 95% CI: 0.60-0.72; no differences in both across- and within-trial approach; P = .13 and P = .06, respectively). On the other hand, the progression-free survival benefit from androgen receptor signaling inhibitor + androgen deprivation therapy was significantly lower in patients with visceral metastasis using across-trial approach (P = .03), while it did not reach statistical significance using within-trial approach (P = .14). Analysis of treatment ranking in metastatic hormone-sensitive prostate cancer showed that darolutamide + docetaxel + androgen deprivation therapy had the highest likelihood of improved overall survival irrespective of visceral metastasis. In post-docetaxel metastatic castration-resistant prostate cancer patients, adding androgen receptor signaling inhibitor to androgen deprivation therapy significantly improved overall survival in both patients with visceral metastasis (pooled HR: 0.79, 95% CI: 0.63-0.98) and those without (pooled HR: 0.63, 95% CI: 0.55-0.72). No randomized, controlled trials reported the differential oncologic outcomes stratified by lung vs liver metastases. CONCLUSIONS: Despite aggressive clinical behavior and worse trajectory of metastatic hormone-sensitive prostate cancer and metastatic castration-resistant prostate cancer with visceral metastasis, the effectiveness of novel systemic therapies is similar in both metastatic hormone-sensitive prostate cancer and metastatic castration-resistant prostate cancer patients with and without visceral metastasis. Further well-designed studies with detailed visceral metastatic sites and number will enrich the clinical decision-making.
- MeSH
- androgenní receptory MeSH
- androgeny terapeutické užití MeSH
- antagonisté androgenních receptorů terapeutické užití MeSH
- antagonisté androgenů MeSH
- docetaxel MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
- nádory prostaty * patologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- síťová metaanalýza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- metaanalýza MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- systematický přehled MeSH
Nemetastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty je heterogenní onemocnění, které může mít u vysoce rizikových pacientů agresivní průběh. V posledních letech byly publikovány tři pozitivní studie s novými antagonisty androgenních receptorů (ARTA přípravky), které právě zařazovaly pacienty s nemetastazujícím vysoce rizikovým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Všechny ve shodě prokázaly prodloužení přežití bez metastáz, vliv na celkové přežití je prokázán také minimálně ve dvou z nich. Všechny tři léky (apalutamid, darolutamid, enzalutamid) měly podobný klinický přínos. Rozhodnutí o léčbě by mělo být založeno na potenciálních nežádoucích účincích v kontextu daného onemocnění a komorbidit pacienta. Studie využívaly k eventuální detekci metastazujícího onemocnění konvenční zobrazovací metody. V současnosti, v éře pozitronové emisní tomografie s prostatickým specifickým membránovým antigenem (prostate specific membrane antigen positron emission tomography, PSMA PET) se ze skupiny kastračně rezistentního karcinomu prostaty mohou rekrutovat ti, kteří budou profitovat i z radioterapie v případě oligometastáz, oligoprogrese či oligorekurence.
Non-metastatic castration-resistant prostate cancer is a heterogeneous disease that can have an aggressive course in high-risk patients. In recent years, three positive trials with novel androgen receptor antagonists (ARTA agents) have been published, that specifically enrolled patients with high-risk castration-resistant prostate cancer. In agreement, all of them showed prolongation of metastasis free survival, with an effect on overall survival also demonstrated in at least two of them. All three drugs (apalutamide, darolutamide, enzalutamide) had similar clinical benefit. Treatment decisions should be based on potential adverse effects in the context of the patient's disease and comorbidities. Studies have used conventional imaging methods to detect metastatic disease when appropriate. Nowadays, in the prostate specific membrane antigen positron emission tomography (PSMA PET) era, the castration-resistant prostate cancer group may recruit those who will also benefit from radiotherapy in the case of oligometastases, oligoprogression or oligorecurrence.
- MeSH
- antagonisté androgenních receptorů škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * diagnostické zobrazování farmakoterapie terapie MeSH
- pozitronová emisní tomografie MeSH
- prostatický specifický antigen analýza MeSH
- radiochirurgie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Klíčová slova
- darolutamid, apalutamid, enzalutamid,
- MeSH
- antagonisté androgenních receptorů * farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hodnocení léčiv * metody MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Kastračně rezistentní karcinom prostaty (castrate-resistant prostate cancer, CRPC) bez průkazu metastazujícího onemocnění klasifikujeme jako nemetastazující CRPC (nmCRPC). Pacienti s nmCRPC progredují do metastazujícího onemocnění a jsou ohroženi vznikem symptomů z důvodu progrese onkologického onemocnění (bolesti, patologické fraktury apod.). Hlavním cílem léčby nmCRPC je prodloužení doby do vzniku metastazujícího onemocnění. Druhá generace inhibitorů androgenních receptorů, kam patří apalutamid, enzalutamid a darolutamid, prokázala prodloužení doby do vzniku metastazujícího onemocnění a prodloužení celkového přežití ve srovnání s placebem u pacientů s nmCRPC. Darolutamid má unikátní strukturu s nízkou penetrací přes hematoencefalickou bariéru. Má příznivější bezpečnostní profil než další dva androgenní receptory druhé generace.
Castration-resistant prostate cancer (CRPC) without any metastases on conventional imaging is classified as non-metastatic CRPC (nmCRPC). Patients with nmCRPC progress to metastatic disease and are at risk of developing cancer-related symptoms (pain, pathological bone fractures etc.). Effective management of nmCRPC should aim to delay metastatic progression. Second generation androgen receptor inhibitors (apalutamide, enzalutamide and darolutamide) have been demonstrated the longer median of metastases free survival and overall survival than placebo in patients with nmCRPC. Darolutamide is a structurally unique androgen receptor inhibitor with low penetration of blood-brain barrier and lower incidence of adverse events than others androgen receptor inhibitors.
- Klíčová slova
- darolutamid,
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antagonisté androgenních receptorů farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie sekundární MeSH
- prostatický specifický antigen MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- pyrazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- MeSH
- antagonisté androgenních receptorů farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nádory prostaty rezistentní na kastraci diagnóza terapie MeSH
- nádory prostaty * diagnóza terapie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- radium farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
