Výskyt paracentrických inverzí v běžné populaci není přesně stanoven, kolísá od 0,09 do 0,49 případů na 1000 jedinců. Párování homologních chromozómů při meióze bývá u těchto inverzímaximalizováno zformováníminverzní smyčky. Pokud v této smyčce dojde ke crossing-overu, může vzniknout acentrický a dicentrický chromozóm. Ve výsledných gametách tak dochází k různým duplikacím a deficiencím, které vedou k neživotaschopnosti plodu. Z tohoto pravidla existují výjimky, jednou z nich může být tzv. rekombinace U smyčkou. Jde o abnormální proces na základě chromatidových zlomů a znovuspojení, výsledkem jsou monocentrické rekombinované chromozómy. Většina paracentrických inverzí u člověka nepředstavuje větší riziko a pravděpodobnost narození dítěte s nevyváženým karyotypem je u heterozygotů – nosičů této inverze – relativně nízká. Proto je při těhotenství náhodně zachycených nosičů nabídka prenatálního vyšetření chromozómů víceméně nezávazná. Je však třeba mít na paměti, že u některých případů je velmi obtížné rozlišit paracentrickou inverzi od paracentrické inzerce – riziko inzerce je okolo 15 %. Dojde-li v plodové vodě k zachycení paracentrické inverze vzniklé de novo, to znamená, že rodiče mají karyotyp normální, je vhodné partnerům sdělit riziko postižení plodu ve výši 6,7 %, které je v podstatě platné pro všechny nově vzniklé dvouzlomové přestavby.

The incidence of paracentric inversions in the general population has not been clearly established, it ranges from 0.09 to 0.49/1,000. Homologue pairing during meiosis in a paracentric-inversion heterozygote is maximized by the formation of an inversion loop. If a crossing-over occurs within this loop, dicentric and acentric chromosomes are formed. Resulting gametes can have variety of duplications and deficiencies and give a non-viable progeny. One of the exceptions to the rule is a mutation event „U loop recombination“. FromU-loop event a monocentric recombinant chromosome can arise by an abnormal process, which involves chromatid breakage and reunion. Most of the paracentric inversions inman are harmless and the risk of heterozygotes having a child with an unbalanced karyotype is relatively low. In carriers of an accidentally discovered paracentric inversion, amniocentesis is optional. However, in some cases, it is difficult to distinguish between a paracentric inversion and paracentric insertion - the risk of the insertion is about 15 %. When a de novo inversion is detected in amniotic fluid, the overall risk for two-break rearrangements is 6.7 %.

• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• gametogeneze fyziologie   MeSH
• karyotypizace MeSH
• meióza MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• rekombinace genetická MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND: Inversions are balanced structural chromosome rearrangements, which can influence gene expression and the risk of unbalanced chromosome constitution in offspring. Many examples of inversion polymorphisms exist in human, affecting both heterochromatic regions and euchromatin. RESULTS: We describe a novel, 15 Mb long paracentric inversion, inv(21)(q21.1q22.11), affecting more than a third of human 21q. Despite of its length, the inversion cannot be detected using karyotyping due to similar band patterns on the normal and inverted chromosomes, and is therefore likely to escape attention. Its identification was aided by the repeated observation of the same pair of 150 kb long duplications present in cis on chromosome 21 in three Czech families subjected to microarray analysis. The finding prompted us to hypothesise that this co-occurrence of two remote duplications could be associated with an inversion of the intervening segment, and this speculation turned out to be right. The inversion was confirmed in a series of FISH experiments which also showed that the second copy of each of the duplications was always located at the opposite end of the inversion. The presence of the same pair of duplications in additional individuals reported in public databases indicates that the inversion may also be present in other populations. Three out of the total of about 4000 chromosomes 21 examined in our sample carried the duplications and were inverted, corresponding to carrier frequency of about 1/660. Although the breakpoints affect protein-coding genes, the occurrence of the inversion in normal parents and siblings of our patients and the occurrence of the duplications in unaffected controls in databases indicate that this rare variant is rather non-pathogenic. The inverted segment carried an identical shared haplotype in the three families studied. The haplotypes, however, diverged very rapidly in the flanking regions, possibly pointing to an ancient founder event at the origin of the inversion. CONCLUSIONS: The identification of inv(21)(q21.1q22.11) supports the notion that paracentric inversions are the most common form of chromosomal variation and that some of them may still remain undetected.

• MeSH
• autistická porucha MeSH
• chromozomální inverze * MeSH
• efekt zakladatele MeSH
• fenotyp MeSH
• hyperkinetická porucha MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• karyotypizace MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 21 * genetika   MeSH
• mentální retardace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cílená terapie představuje v současné době jednu z možných léčebných strategií u plicních nádorů. Její vysoká účinnost spočívá ve specifické inhibici cílové struktury, která je abnormálně aktivovaná v nádorové buňce a hraje klíčovou roli v onkogenezi. EML4-ALK fúzní gen, který byl poprvé popsán před pěti lety u pacientů s adenokarcinomem plic, má prokazatelně onkogenní potenciál, a je proto vhodným kandidátem pro cílenou léčbu. Tato přestavba vzniká v důsledku paracentrické inverze na krátkém raménku chromozomu 2 a vyskytuje se u 3–5 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Dále bylo identifikováno několik dalších genů, které mohou do fúze s genem ALK vstupovat: TGF, KIF5B a KLC1. Cílená inhibice konstitutivně aktivované ALK kinázy zprostředkovaná crizotinibem přinesla u pacientů pozitivních na přestavbu ALK genu výraznou léčebnou odpověď (57 %) s minimální toxicitou. Nicméně nedávno byla popsána ztráta odpovědi na léčbu crizotinibem v důsledku vzniku rezistentních mutací (C1156Y a L1196M) v kinázové doméně fúzního proteinu. Tím se otevírá prostor pro nové, vysoce specifické inhibitory, které budou schopné překonat rezistenci mutovaného EML4-ALK. Při výběru vhodných pacientů pro cílenou terapii hraje nezastupitelnou roli molekulární diagnostika, která nabízí pro detekci přestaveb genu ALK několik různých metodik. S identifikací nových genetických změn asociovaných se vznikem nádoru a vývojem nových molekulárních inhibitorů se léčba onkologických pacientů stále více posouvá k individualizované terapii.

Targeted therapy currently represents one of possible treatment strategies for lung cancer. High efficacy is achieved by specific inhibition of the target which is abnormally activated in a tumor cell and plays a key role in oncogenesis. EML4-ALK fusion gene, first described five years ago in patients with lung adenocarcinoma, undoubtedly has oncogenic potential and represents a promising candidate for targeted therapy. EML4-ALK fusion occurs due to paracentric inversion in the short arm of chromosome 2 and is detected in 3–5% of patients with non-small cell lung cancer. Moreover, additional fusion partners of ALK gene have been identified: TGF, KIF5B and KLC1. Targeted inhibition of constitutively activated ALK kinase mediated by crizotinib in patients positive for ALK gene rearrangements resulted in remarkable treatment response (57%) with minimal toxicity. Nevertheless, loss of response during crizotinib treatment was reported recently due to development of two resistant mutations (C1156Y and L1196M) within the kinase domain of the fusion protein. Therefore, novel, highly specific inhibitors able to overcome resistance of mutated EML4-ALK are needed. Molecular diagnostics plays an essential role in selection of suitable patients for targeted therapy and offers various methods for detection of ALK gene rearrangements. Identification of tumor-associated genetic changes together with development of novel molecular inhibitors shifts the treatment of oncologic patients towards individualized therapy.

• Klíčová slova
• molekulární diagnostika, crizotinib, inhibitory proteinkináz, molekulární cílená terapie, anaplastic lymphoma kinase,
• MeSH
• chromozomální inverze genetika   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční metody   MeSH
• imunohistochemie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   patologie   MeSH
• nádorové biomarkery analýza   genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody   MeSH
• proteiny asociované s mikrotubuly * genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny buněčného cyklu genetika   metabolismus   MeSH
• pyrazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• translokace genetická MeSH
• určení vhodnosti pacienta metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• souhrny MeSH