V séru a mozkomíšním moku 60 pacientů s roztroušenou sklerózou (40 žen v obou fázích menstruačního cyklu a 20 mužů) zmapujeme steroidní metabolom. Budou sledovány hladiny steroidů v séru a mozkomíšním moku a také i poměry prekurzor/produkt v metabolických drahách. Očekáváme, že navrhovaný projekt významně přispěje k objasnění patofyziologických mechanismů podílejících se na rozvoji RS a pohlavních rozdílů ve výskytu tohoto onemocnění. V případě potvrzení naší pracovní hypotézy by poznatky z této studie mohly v budoucnosti vést k účinné substituční terapii RS u přesně definovaných RS pacientů.; In serum and cerebrospinal fluid of 60 patients with MS (40 women in the both phases of the menstrual cycle and 20 men) the steroid metabolom will be investigated. Levels of steroid hormones in serum and cerebrospinal fluid will be monitored as well as the ratio precursor / product in metabolic pathways. We expect that the proposed project will significantly contribute to the clarification of the pathophysiological mechanisms involved in the development of MS, and sex differences in the incidence of this disease.

• MeSH
• dehydroepiandrosteron MeSH
• demyelinizační autoimunitní nemoci CNS MeSH
• imunomodulace MeSH
• neurotransmiterové látky biosyntéza   MeSH
• pregnanolon MeSH
• roztroušená skleróza MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• endokrinologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• androgeny MeSH
• dehydroepiandrosteron MeSH
• farmakogenetika MeSH
• hormonální substituční terapie MeSH
• libido MeSH
• menopauza MeSH
• nádory endometria MeSH
• nádory prsu MeSH
• návaly MeSH
• neurotransmiterové látky MeSH
• pregnanolon MeSH
• sexuální dysfunkce fyziologická MeSH
• stárnutí MeSH
• tromboembolie MeSH
• vazomotorický systém MeSH
• zdravé chování MeSH
• životní styl MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví

Těhotenství je multifaktoriální proces. Jedním z impulzů, spojených s vyvoláním porodu by mohly být změny ve hladinách progesteronu a u lidí pak zejména změny ve hladinách progesteronových neuroaktivních metabolitů. Budeme zjišťovat, zdali změny aktivity20alfa-HSD mohou ovlivnit termín porodu podobně jako posuny rovnovah mezi neuroinhibičními 3alfa-pregnanolonovými izomery (PI) a kompetujícími 3beta-izomery či sulfatovanými antagonisty. Máme zájem detailněji prozkoumat období od 36. týdne gestace do porodu. Podle našeho názoru může několik metabolických kroků přispívat ke katabolismu porod udržujících steroidů progesteronu, 5beta- a 3alfa-izomerů pregnanolonu u člověka. Uvedené informace pomohou zlepšit diagnostiku endokrinopaií komplikujících závěr těhotenství jako jsou poruchy CNS. Výsledky umožní návrh predikčního modelu pro odhad termínu porodu.; The parturition is a multi-factorial process. A trigger mechanism that could be associated with the induction of parturition could be the changes of progesterone levels and, in human, particularly the changes of progesterone neuroactive metabolites. We will analyze whether the changes in the 20alpha-hydroxysteroid dehydrogenase activity could influence the term like the shifts in the balances between the neuroinhibiting 3alpha-pregnanolonone isomers and competing 3beta-isomers or sulfated antagonists. The main focus of interest will be the period from the 36th week to parturition. To our view, several metabolic steps may contribute to the catabolism of parturition-sustaining progesterone, 5beta- and 3alpha- isomers of pregnanolone in human. The obtained information will help to improve the diagnostics of endocrinopathies complicating the termination of pregnancy as the CNS disturbances. The results would enable to suggest a prediction model for the assessment of term.

• MeSH
• 17-hydroxysteroidní dehydrogenasy MeSH
• 20-hydroxysteroid dehydrogenasy MeSH
• nástup porodu MeSH
• neurotransmiterové látky MeSH
• placenta MeSH
• pluripotentní kmenové buňky MeSH
• plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí metody   využití   MeSH
• pregnanolon analogy a deriváty   MeSH
• těhotné ženy MeSH
• třetí trimestr těhotenství MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• endokrinologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Řada studií dokládá výraznou neuroprotektivní schopnost NMDA antagonistů. Nicméně jejich neuroprotektivní potenciál je z klinického pohledu malý. Vzhledem k faktu, že NMDA receptory jsou jedněmi z nejrozšířenějších typů receptorů v CNS, vede jejich podání k řadě závažných nežádoucích účinků od narušení motoriky po indukci psychóz schizofrenního typu. Na druhou stranu velká rozmanitost NMDA receptorů, nabízí možnost hledat látky selektivně ovlivňující pouze určitou skupinu NMDA receptorů a tím omezit výskyt neočekávaných a nežádoucích účinků při zachování neuroprotektivního působení. Předchozí výsledky ukázali, že přirozeně se vyskytujíci 3?5ß pregnanolon sulfát má výrazný inhibiční působení na NMDA receptorech tonicky aktivovaných. Právě aktivace extrasynaptických tonicky aktivovaných NMDA receptorů je zásadní pro excitotoxické působení glutamátu. Proto jsme zahájili vývoj a testování nových NMDA antagonistů odvozených od 3?C pregnanolonu.; A number of studies demonstrated a neuroprotective ability of NMDA receptor (NMDAR) antagonists. Nonetheless, their therapeutic potential is rather limited due to high coincidence of negative side effects. Regarding the fact, that NMDAR are very abundantin the CNS, their general antagonism may impair signal transmission between nerve cells and thus to impair many CNS functions. On the other hand, a large divergence of NMDAR offers a possibility to search for drugs selectively binding only to a subset of NMDARs, which may have therapeutic potential and lower coincidence of negative side effects. Previous results demonstrated that naturally occurring 3?5ß-pregnanolone sulfate affects has a more pronounced inhibitory action on the tonically active NMDAR.It was also demonstrated that activation of extrasynaptic tonically activated NMDAR is very important for excitotoxic action of glutamate. Therefore, we have started the development and testing of novel NMDAR antagonists derived 3?C pregnanolonu.

• MeSH
• farmaceutická chemie MeSH
• neuroprotektivní látky MeSH
• neurotransmiterové látky MeSH
• pregnanolon antagonisté a inhibitory   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu MeSH
• schizofrenie farmakoterapie   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• psychiatrie
• farmacie a farmakologie
• neurologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Projekt studuje možnost ovlivnění nástupu porodu změnami aktivity 20alfa-hydroxysteroidní dehydrogenázy, které by mohly v závěru těhotenství přispívat ke zrychlení katabolismu progesteronu a neuroinhibičních 3alfa-pregnanolonových izomerů zajišťujících pravděpodobně i u člověka udržení těhotenství.; The project investigates a possibility of influencing of the onset of parturition by changes in activity of 20alfa-hydroxysteroid dehydrogenase, which could contribute to the accelerating catabolism of progesterone and neuroinhibiting pregnanolone isomers near term. The latter substances probably sustain the pregnancy also in human.

• MeSH
• ionotropní glutamátové receptory krev   MeSH
• nástup porodu fyziologie   MeSH
• neurofyziologie MeSH
• plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí MeSH
• porod fyziologie   MeSH
• pregnandiol MeSH
• pregnanolon analogy a deriváty   MeSH
• progesteron fyziologie   MeSH
• steroidy MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• fyziologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Cílem je nalézt klíčové kroky biosyntézy i záchytu neuroaktivních a příbuzných steroidů v CNS sledováním jejich hladin v séru, likvoru a v tekutinách ze mozkových komor u 60 hydrocefalických pacientů s užitím GC-MS a vícerozměrné analýzy dat.; The aim is to find key steps of biosynthesis and uptake of neuroactive- and related steroids in CNS following their levels in serum, CSF and fluids from the brain ventricles in 60 hydrocephalic patients using GC-MS and multivariate analysis.

• MeSH
• hydrocefalus MeSH
• iontové kanály řízené ligandy MeSH
• látky ovlivňující centrální nervový systém farmakokinetika   MeSH
• mozkové komory MeSH
• multivariační analýza MeSH
• neurotransmiterové látky MeSH
• plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí MeSH
• pregnanolon biosyntéza   MeSH
• sérum MeSH
• steroidy biosyntéza   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• neurologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

U běžných endogenních steroidů byl efekt kouření studován, v případě neuroaktivních steroidů však zůstává stále mnoho neprozkoumaných metabolických drah. Nikotinové metabolity jsou inhibitory 3alfa-hydroxysteroidní oxidoreduktázy, což je enzym zahrnutý iv syntéze neuroaktivních metabolitů progesteronu. Hodláme ověřit tento efekt, který byl dříve nalezen u C19 steroidů i u C21 steroidů. Hodláme sledovat i vliv kouření na hladiny neuroprotektivních a imunomodulačních 7-hydroxy- metabolitů DHEA a androstendiolu. Budeme hodnotit i rovnováhu mezi sulfatovanými a volnými steroidy která určuje směr působení neuroaktivních steroidů. Kromě metabolických kroků přímo spojených se syntézou neuroaktivních a neuroprotektivních steroidů, budeme sledovat i hladiny běžných steroidů, abychom mohli prozkoumat další eventuální změny steroidní biosyntézy.; In common steroids, the effect of smoking was investigated but in neuroactive steroids there are a nuber of metabolic pathawas that were not examined. Nicotine metabolites inhibit 3alpha-hydroxysteroid oxidoreductase, which is the enzyme participating ina synthesis of neuroactive progesterone metabolites. We intend to examine the effect that was formerly found in C19 steroids in C21 steroids as well. We will folow the effect of smoking on levels of neuroprotective and immunomodulatory 7-hydroxy metabolites of DHEA and androstenediol as the balance between sulfated and free steroids. The latter determines the direction of the neurosteroid action. Besides metabolic steps, which are directly connected with a synthesis of neuroactive and neuroprotective steroids, we will follow the levels of common steroids to find eventual further changes in steroid biosynthesis connected with smoking.

• MeSH
• neurotransmiterové látky MeSH
• odvykání kouření MeSH
• oxidoreduktasy MeSH
• plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí MeSH
• pregnanolon MeSH
• radioimunoanalýza MeSH
• sérum MeSH
• steroidy biosyntéza   MeSH
• ženy MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• adiktologie
• endokrinologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Cílem projektu je vypracování nových vysoce citlivých a selektivních metodik stanovení neuroaktivních pregnanolonových izomerů pomocí GC-MS s využitím nových derivatizačních postupů s fluorformiáty s fluorovanými alkyly. Možnost přímého stanovení neuroaktivních steroidních konjugátů pomocí LC-MS bez předchozí hydrolýzy přinese výrazné urychlení a zpřesnění metodiky a otevře možnost využití těchto analýz v diagnostice onemocnění centrálního nervového systému.; We intend to develop new high sensitive and selective methods for determination of neuroactive pregnanolone isomers by means of gass chromatgraphy with mass spectrometry (GC-MS) with new derivatization techniques. The new quick and sensitive method of direct analysis of neuroactive steroid conjugates by LC-MS without previous hydrolysis brings a tool for determination of the substances in diagnosis of diseases of central nervous system.

• MeSH
• chromatografie kapalinová metody   využití   MeSH
• chromatografie plynová metody   využití   MeSH
• nemoci nervového systému diagnóza   MeSH
• neurotransmiterové látky analýza   MeSH
• plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí MeSH
• pregnanolon analogy a deriváty   chemie   MeSH
• receptory GABA fyziologie   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• neurologie
• farmacie a farmakologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Budou vyvinuty metodiky stanovení pregnanolonů a jejich konjugátů. Budou změřeny a vyhodnoceny hladiny steroidních modulátorů GABA receptorů a NMDA receptorů u epileptiček v průběhu menstruačního cyklu, u pacientů s Alzheimerovou chorobou a u kontrol. Bude zkoumána hypotéza o útlumu nervové činnosti u pacientů s Alzheimerovou chorobou cestou desulfatace a 7-hydroxylace aktivátorů NMDA receptorů.; The method of determination of pregnanolones and their conjugates will be developed. The levels of steroid modulators of GABA and NMDA receptors will be evaluated in controls, epileptic women during menstrual cycle and in patients with Alzheimer disease.The hypothesis about attenuation of neuronal activity via desulfatation and 7-hydroxylation of steroid activators of NMDA receptors will be investigated in the pacients with Alzheimer disease.

• MeSH
• nemoci nervového systému MeSH
• pregnanolon MeSH
• pregnenolon MeSH
• stanovení cílového parametru trendy   MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• endokrinologie
• neurologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Studium účinků různých anxiolytik na myších bude rozšířeno o testování neuroaktivních steroidů. Struktura steroidů bude modifikována tak, aby byla zvýšena jejich rozpustnost ve vodě a jejich stabilita vůči metabolické degradaci. Typy modifikací budou odvozovány ze znalostí strukturních rysů esenciálních pro vazbu stereoidů na GABA receptor.; Water-soluble derivatives of neuroactive steroids will be synthesized and their anxiolytic,sedative and other neuropsychotropic activities will be tested in animalis. The structure of the steroids will be modified in order to increase their solubility and their stability towards metabolic degradation. The zypes of these structural modifications will be chosen with knowledge of structural features essential for the binding to a GABAa receptor complex.

• MeSH
• anestetika celková chemická syntéza   MeSH
• GABA modulátory MeSH
• pregnanolon chemická syntéza   MeSH
• steroidy chemická syntéza   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• farmacie a farmakologie
• chemie, klinická chemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR