Sborník prací přednesených na kongresu, který se zaměřil na léčbu ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• biosimilární léčivé přípravky MeSH
• Crohnova nemoc MeSH
• inhibitory Janus kinas MeSH
• kmenové buňky MeSH
• rektální píštěl MeSH
• ulcerózní kolitida MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH
• sborníky MeSH
• zprávy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gastroenterologie
• NLK Publikační typ
• brožury

Brožura obsahuje práce přednesené na kongresu, který se zaměřil na léčbu střevních zánětů. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• biosimilární léčivé přípravky MeSH
• inhibitory Janus kinas MeSH
• Janus kinasy MeSH
• lymfocyty MeSH
• nemoci střev MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH
• zprávy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gastroenterologie
• NLK Publikační typ
• brožury

Chronic myeloid leukemia (CML) is malignant disease characterised by a presence of BCR-ABL1 fusion gene and successfully treated by tyrosine kinase inhibitors (TKI). Treatment failure can be caused by factors on the side of patient, e.g. pharmacokinetics, or by the cancer cell characteristics. Here the main reason are mutations in the BCR-ABL1 kinase domain, leading to TKI resistance, or other mutations in non-BCR-ABL1 genes. They can be detected at diagnosis, but often disappear after the start of TKI therapy, therefore their clinical significance is unclear. The reason may be the fact that they originate in more mature progenitors which are then eliminated by TKIs, while mutations originating in therapy resistant stem cells persist. This hypothesis may be confirmed by the analysis of BCR-ABL1 and non-BCR-ABL1 mutations in hierarchically sorted progenitor and stem-cell enriched populations at diagnosis and early follow-up. The expected results may explain if mutations in stem cells have higher probability to survive the TKI treatment and may lead to treatment failure or relapse.

Chronická myeloidní leukémie (CML) je nádorové onemocnění charakterizované přítomností fúzního genu BCR-ABL1 a úspěšně léčena tyrozin kinázovými inhibitory (TKI). Selhání léčby může být zapříčiněno jednak faktory na straně pacienta (např. farmakokinetika), a jednak vlastnostmi nádorové buňky. Zde jsou hlavními příčinami mutace v kinázové doméně BCR-ABL1, způsobující rezistenci k TKI, nebo jiné mutace v genech mimo BCR-ABL1. Mutace v BCR-ABL1 genu i mimo BCR-ABL1 detekované v době diagnózy často mizí po zahájení TKI terapie a jejich klinický význam je proto nejasný. Příčinou může být fakt, že nevznikají v leukemických kmenových buňkách ale až ve vyzrálejších progenitorech, které jsou následkem TKI eliminované. Zatímco mutace v leukemických kmenových buňkách rezistentních na terapii mohou přetrvávat. Objasnění může přinést analýza mutací BCR-ABL1 a jiných genů v hierarchicky roztříděných populacích progenitorů a kmenových buněk v době diagnózy a na začátku terapie. Předpokládané výsledky objasní, zda mutace v kmenových buňkách mají větší předpoklad přežít TKI léčbu a vést k selhání.

• MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny genetika   MeSH
• chronická myeloidní leukemie genetika   MeSH
• genetické techniky MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy MeSH
• kmenové buňky patologie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Soluble endoglin (Sol-Eng) levels are increased in blood during serious pathological conditions related to hypercholesterolemia, diabetes mellitus (DM), and inflammation. This grant project brings a prospective randomized study with 104 patients (90 with type 2 DM and 14 with Familial hypercholesterolemia). We aim to elucidate whether Sol-Eng changes are related to atherogenic changes in the vessels (intima media thickness), the changes of markers of inflammation and type 2 diabetes mellitus compensation before and after statin treatment. In addition, we would like to focus on the possible differences in Sol-Eng levels and markers of inflammation, endothelial dysfunction in homozygous and heterozygous patients diagnosed with Familial hypercholesterolemia. Supporting experimental study should give us more information regarding the role of Sol-Eng as potential inducer of pathological changes in liver. The whole grant project should therefore help us to understand the role of Sol-Eng in type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia associated pathologies.

Solubilní endoglin (Sol-Eng), je uvolňován do krve při závažných patologických stavech spojených, hypercholesterolemií, diabetes mellitus (DM) typu 2 a zánětem. V tomto grantovém projektu navrhujeme prospektivní randomizovanou studii se 114 pacienty (90 s DM 2. typu a 14 s Familiární hypercholesterolemií). Cílem projektu je zjistit zda změny sérových hladin Sol-Eng reflektuji změny zánětlivých markerů v séru, markerů endotelové dysfunkce v séru, aterogeneze (intima media thickness v arteria carotis) a markerů kompenzace diabetes mellitus 2 typu po podávání statinů u pacientů s diabetem nebo u pacientů s Familiární hypercholesterolemií (homozygoti versus heterozygoti). Výzkum logicky podporuje experimentální část, která je zaměřena na studium vlivu Sol-Eng na jaterní tkáň zejména na metabolismus cholesterolu, žlučových kyselin, zánětlivé markery a profibrotické změny. Výsledky tohoto projektu by tedy mohly přispět k popisu chování Sol-Eng v patogenezi, zejména však při terapii (statiny) a komplikacích diabetes mellitus 2 typu ve vztahu k aterogenezi a kompenzaci diabetu.

• MeSH
• ateroskleróza MeSH
• biologické markery MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• endoglin metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   MeSH
• komplikace diabetu MeSH
• lidé MeSH
• prospektivní studie MeSH
• statiny terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• zánět MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• diabetologie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The B-cell receptor (BCR) signalling pathway is tightly connected with the function, proliferation and survival of B cells. Aberrant BCR signalling, typical for various B cell malignancies, has been successfully targeted by small molecules kinase inhibitors that have shown an encouraging effect in clinical settings. On the other hand, adverse effects limiting the clinical use of these agents stimulate further discovery and development of drug against the BCR signalosome. This project is focused on development of novel kinase inhibitors of the BCR signalosome members: BTK (Brutton tyrosine kinase), SYK (spleen tyrosine kinase) and PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases). We have already designed and prepared several imidazo[4,5-b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines, exploited only rarely as kinase inhibitors. Within this project, the compounds will be further optimized and studied to clarify their structure-activity relationships in biochemical and cellular assays. Therapeutic efficacy of selected lead will be determined in a suitable mouse model of B-cell lymphoma.

Signalizace B-buněčného receptoru (BCR) se podílí na funkci, proliferaci a přežívání B lymfocytů. Aberantní signalizace BCR, která je typická pro různé B-buněčné malignity, je považována za racionální a poměrně efektivní cíl nízkomolekulárních sloučenin, které již prokázaly svou terapeutickou účinnost v klinických experimentech. Na druhou stranu však jejich použití omezují některé nežádoucí účinky, což nadále stimuluje k vývoji dalších inhibitorů BCR signalosomu. Tento projekt je zaměřen na vývoj nových inhibitorů kinas právě v rámci BCR signalosomu, a to konkrétně na BTK (Bruttonova tyrosinová kinasa), SYK (slezinová tyrosinová kinasa) a PI3K (fosfatidylinositol 3-kinasy). Nedávno se nám podařilo navrhnout a připravit několik imidazo[4,5-b]pyridinů a imidazo[4,5-c]pyridinů, které jako inhibitory kinas nebyly dosud využívány. V rámci tohoto projektu hodláme optimalizovat tyto sloučeniny a objasňovat vztahy mezi strukturou a aktivitou v biochemických a buněčných experimentech.Terapeutická účinnost aktivních derivátů bude případně ověřena v myším modelu vhodného B lymfomu.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• B-buněčný lymfom farmakoterapie   MeSH
• inhibitory fosfoinositid-3-kinasy terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• kinasa Syk antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• signální transdukce MeSH
• vyvíjení léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• kardiovaskulární nemoci MeSH
• statiny terapeutické užití   MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• brožury

Diabetic retinopathy (DR) is a feared and frequent complication that is related to the duration and severity of hyperglycemia. Reestablishment of glucose control with pancreas transplantation has been shown to slow down its progression. Experimental data suggests that inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) might beneficially affect proliferation of retinal vessels and pathogenesis of macular edema. The aim of the project is to test hypothesis that systemic treatment with everolimus, an mTOR inhibitor registered as an immunosuppressive drug, improves the course of advanced DR. In a prospective clinical study 60 type-1 diabetic recipients with end-stage kidney disease undergoing combined pancreas and kidney transplantation will be randomized for treatment with either everolimus or mycophenoclic acid. A composite ophthalmological end-point and several secondary end-points will be followed for 2 years. Results published in impacted transplant and diabetes journals would be of concern not only for transplant medicine but also for management of diabetes in general.

Diabetická retinopatie (DR) je obávanou a častou komplikací, jež závisí na tíži a délce trvání hyperglykémie. Obnovení glukózové tolerance pomocí transplantace pankreatu může zpomalit její progresi. Experimentální data ukazují, že inhibice mammalian target of rapamycin (mTOR) tlumí proliferaci retinálních cév a rozvoj makulárního edému. Cílem projektu je testovat hypotézu, že systémová léčba mTOR inhibitorem everolimem, jenž je registrován jako imunosupresivní lék, zlepší průběh pokročilé DR po transplantaci. V prospektivní kontrolované nekomerční klinické studii bude 60 pacientů v konečném stádiu diabetické nefropatie na podkladě diabetu 1. typu, kteří podstupují kombinovanou transplantaci pankreatu a ledviny, randomizováno pro léčbu everolimem nebo mykofenolovou kyselinou jako doplňkem k léčbě tacrolimem. Po dobu 2 let budeme sledovat kompozitní oční ukazatel a řadu dílčích očních a metabolických parametrů. Výsledky publikované v impaktovaných transplantačních a diabetologických časopisech budou významné nejen pro transplantační medicínu ale také pro léčbu diabetu obecně.

• MeSH
• diabetická retinopatie terapie   MeSH
• everolimus terapeutické užití   MeSH
• imunosupresivní léčba metody   MeSH
• krevní glukóza MeSH
• lidé MeSH
• mTOR inhibitory terapeutické užití   MeSH
• transplantace ledvin MeSH
• transplantace slinivky břišní MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• transplantologie
• diabetologie
• oftalmologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The clinical use of BCR-inhibitors in B cell malignancies has promising clinical effects; however, better understanding is needed to design combinatorial treatments, and to understand their mechanisms of action and molecular pathways of resistance. In this project we propose to study the expression of miRNAs and protein-coding genes after therapeutic targeting of BCR (ibrutinib and idelalisib) in malignant B cells of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) using massive parallel sequencing technology (Illumina). The aims are to i) describe the molecular pathways of miRNAs-mRNA affected by BCR inhibition, ii) describe miRNAs that can be used a prognostic and predictive biomarkers, and iii) based on the pathway analysis define potential novel therapeutic approaches that mimic BCR-inhibitors or could be used in combinational therapy. Our preliminary data identified mRNA/miRNAs that are affected by BCR inhibition, and we have shown that BCR-associated miRNAs can be used as biomarkers, which will be further validated on large cohorts of CLL and follicular lymphoma patients.

Použití inhibitorů signalizace přes B-buněčný receptor (BCR) má slibné terapeutické výsledky u B-buněčných malignit, ale nejsou dobře známy mechanismy jejich působení a molekulární dráhy důležité pro vznik rezistence a volbu vhodné kombinační léčby. V projektu navrhujeme studovat expresi miRNA a protein-kódujících genů po aplikaci BCR-inhibitorů (ibrutinib a idelalisib) v maligních buňkách pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) s využitím technologie masivního paralelního sekvenování (Illumina). Cílem projektu je i) popsání molekulárních drah miRNA-mRNA, které jsou ovlivněny BCR-inhibicí, ii) nalezení miRNA, které mohou být prognostickými a prediktivními biomarkery a iii) definovat na základě analýzy molekulárních drah potenciální nové terapeutické přístupy, které napodobují efekt BCR-inhibitorů a/nebo s nimi mohou být kombinovány. V předběžných analýzách jsme identifikovali mRNA/miRNA ovlivněné BCR-inhibicí a popsali, že BCR-asociované miRNA mohou být využity jako biomarkery, což bude dále testováno na velkých souborech pacientů s CLL a folikulárním lymfomem.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   terapie   MeSH
• exprese genu MeSH
• folikulární lymfom genetika   terapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcr genetika   MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Alzheimer disease (AD) is a progressive brain disorder that damages and eventually destroys brain cells, leading to a loss of memory, thinking and other brain functions. Currently, AD is one of the major cause of death in developed countries and the only one of the top ten without a means to prevent, cure or significantly slow its progression. Therefore, the new therapeutic concepts are urgently needed to improve survival and quality of life for AD patients and families. Our previous work resulted in identification of novel selective nucleoside based inhibitors of MARK4 kinase, which has been implicated in development of AD pathology. Here we propose complex translational research leading to synthesis and validation of biological activities of MARK4 inhibitors under both in vitro and in vivo conditions using animal and human models of AD and identification of preclinical candidates for anti-Alzheimer drugs.

Alzheimerova choroba (AD) je progresivní mozkové onemocnění, které poškozuje a nakonec ničí mozkové buňky, což vede ke ztrátě paměti, myšlení a poškození dalších mozkových funkcí. V současné době je AD jednou z hlavních příčin úmrtí ve vyspělých zemích a jediná z první desítky nemocí, u které nemáme k dispozici prostředky na léčbu, prevenci nebo alespoň k významnému zpomalení progrese. Z těchto důvodů se intenzivně hledají nové terapeutické postupy pro zlepšení přežití a kvality života pacientů s AD a jejich rodin. Náš předchozí výzkum vedl k identifikaci nových selektivních nukleosidových inhibitorů MARK4 kinázy, která je zapojená v rozvoji patologie u AD. V předkládaném projektu navrhujeme komplexní translační výzkum vedoucí k syntéze a ověřování biologické aktivity syntetických inhibitorů MARK4 kinázy v in vitro anebo in vivo podmínkách s využitím zvířecích i lidských modelů AD a identifikaci preklinických kandidátů léčiv proti Alzheimerově chorobě.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nukleosidy terapeutické užití   MeSH
• nukleotidy terapeutické užití   MeSH
• translační biomedicínský výzkum MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• farmakoterapie MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 terapeutické užití   MeSH
• sitagliptin fosfát terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• diabetologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• brožury