Prostate cancer is the most frequently diagnosed malignant neoplasm in male. In the present translational project we will examine the role of toll-like receptors in regulation of cellular events associated with resistance. Toll-like receptors are important for regulation of innate immunity, however their role in prostate carcinogenesis has also been described. In this project, we will focus on toll-like receptors -3, -4, and -9. Their expression at mRNA and protein level will be investigated in established therapy-resistant cell lines and in specimens obtained from prostate cancer patients. Overexpression and silencing experiments will be performed in order to assess their role in regulation of proliferation, apoptosis, migration and invasion. We will also perform an animal experiment in which selected therapy-resistant cells will be incolulated in nude mice upon stable expression of toll-like receptors cDNA. In summary, this project may contribute to a better understanding of role of toll-like receptors in therapy resistance.

Nádorové onemocnění prostaty patří mezi nejčastěji diagnostikované malignity u mužů. V předkládaném translačním projektu budeme studovat roli toll-like receptorů v regulaci buněčných událostí asociovaných s rezistencí k léčbě. Toll-like receptory jsou důležité v regulaci vrozené imunity, nicméně jejich role v karcinogenezi u prostaty byla též popsána. V tomto projektu se zaměříme na toll-like receptory -3, -4, -9. Jejich exprese na úrovni mRNA a proteinu bude analyzována u ustanovených buněčných kultur a pacientských vzorků nádorů prostaty rezistentních vůči terapii. Jejich role v regulaci proliferace, apoptózy, migrace a invazivity bude zjištěna pomocí experimentů s jejich zvýšenou expresí a nebo naopak jejich umlčením. Provedeme také in vivo experimenty, ve kterých budou buňky rezistentní vůči terapii s ektopicky zvýšenou hladinou toll-like receptorů inokulovány do imunodeficientních myší. Celkově tento projekt přispěje k lepšímu porozumění úlohy toll-like receptorů v rezistenci vůči terapii nádorového onemocnění prostaty.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• endokrinologie MeSH
• imunohistochemie MeSH
• karcinogeneze MeSH
• metabolismus MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádory prostaty MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• toll-like receptor 3 MeSH
• toll-like receptor 4 MeSH
• toll-like receptor 9 MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• andrologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Glioblastoma multiforme (GBM) is considered to be one of the most deadly human cancers, which responds poorly to both traditional and experimental therapeutic approaches, stubbornly persisting with a dismal survival of about 12–15 months. CNS has been traditionally considered an immunologically privileged site; GBM appears to benefit from this immunosuppressive milieu. In immune interactions tumor-host organism play a role immunetolerogenic/immunemodulatory nonclassical molecules (HLA-G, HLA-E, HLA-F) and other biomarkers, whose role is still unclear. According to a few recent literature data there is a change in the expression of these molecules after radiation therapy or after chemotherapy in other types of tumors. Thus the objective of the project is a better understanding of immunopathologic interactions tumor-host organism with the aim of potential individualization of therapy protocol with possible longer survival of the patients.

Multiformní glioblastom (GBM) je jeden z nejagresívnějších lidských zhoubných nádorů. Odpověď GBM na konzervativní i experimentální terapeutické přístupy je stále velmi špatná, délka přežití pacientů se pohybuje v rozmezí 12–15 měsíců. Centrální nervový systém je tradičně považován za immunologicky privilegované místo, což má patrně vliv na agresivní průběh nádoru. V imunitních interakcích nádor-hostitelský organismus hrají na obou stranách roli imunotolerogenní/imunomodulatorní neklasické molekuly (HLA-G, HLA-E, HLA-F) a další biomarkery, jejich role je ale dosud nejasná. Podle nečetných recentních literárních údajů dochází u různých jiných typů zhoubných nádorů ke změně exprese těchto molekul po terapii ionizačním zářením nebo po chemoterapii. Proto prioritou projektu je větší pochopení imunopatologických interakcí nádor-hostitelský organismus na obou stranách s cílem potenciální klinické individualizace terapeutického protokolu s výhledem delšího přežití u pacientů s touto agresivní malignitou.

• MeSH
• adjuvantní radioterapie MeSH
• antigeny HLA-E MeSH
• glioblastom imunologie   patologie   MeSH
• ionizující záření MeSH
• karcinogeneze MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové procesy MeSH
• nádory vyvolané zářením MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• temozolomid MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• alergologie a imunologie
• onkologie
• neurologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Liver diseases are a tremendous health burden worldwide. Obesity, in addition to alcohol and viral hepatitis, are major risks for liver disease, the pathological endpoint of which is the devastating hepatocellular carcinoma (HCC), which is currently refractory to chemotherapy. Chemotherapeutic drugs induce cellular senescence, but the epigenetic basis underlying these therapeutic effects remains unclear. The histone macroH2A1.1, a variant of histone H2A, is a marker of senescence and it is also implicated in DNA damage repair. Recently, we found an epigenetic link between macroH2A1.1 and liver carcinogenesis, whereby overexpression of this protein, which occurs in liver cancer, triggers an escape from the effect of the DNA demethylating anti-cancer agent decitabine. However, guadecitabine, a novel generation hypomethylating agent, demonstrated a superior activity against liver cancer. We propose to study here how this new hypomethylating agent can overcome the pro-tumorigenic, anti-senescence and chemoresistant effect of macroH2A1.1, preventing the progression of liver diseases.

Onemocnění jater je obrovskou zdravotní zátěží po celém světě. Mezi hlavní rizikové faktory patří obezita, alkohol a virová hepatitida. Jejich patologickým vyústěním potom může být i ničivý hepatocelulární karcinom (HCC), v současné době rezistentní vůči chemoterapii. Chemoterapeutické léky indukují buněčnou senescenci, zatímco samotný epigenetický mechanismus zůstává nejasný. Histon makroH2A1.1, varianta histonu H2A, je marker senescence, ale účastní se také opravných procesů souvisejících s poškozením DNA. Podle našich nedávných zjištění existuje epigenetická vazba mezi makroH2A1.1 a karcinogenezí jater. Důvodem je skutečnost, že nadměrná exprese tohoto proteinu, typická pro rakovinu jater, způsobuje tzv. únik HCC buněk z DNA de-methylačního účinku léčiva decitabinu. Nové hypo-methylačního léčivo, guadecitabin, však vykazuje mimořádnou aktivitu při léčbě rakoviny jater. Proto je naším záměrem porozumět, jak toto léčivo překonává pro-tumorigenní, anti-senescentní a chemorezistentní účinky proteinu makroH2A1.1 a zabraňuje tak progresi onemocnění jater.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• epigenomika MeSH
• hepatocelulární karcinom genetika   terapie   MeSH
• histony MeSH
• karcinogeneze MeSH
• protinádorové látky MeSH
• stárnutí buněk MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• hepatologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Ontogenesis and tumorigenesis often share regulatory molecules that modulate key cellular events including cell proliferation, differentiation and survival. The c-Myb protein has been associated with control of these processes. Aberrant activation of c-Myb disturbs the balance in favor of proliferation and survival, thus contributing to malignant transformation. Our earlier research showed that c-Myb is involved in regulation of embryonal bone development. Recent findings, including preliminary data presented by us, demonstrate that c-Myb is expressed in osteosarcomas, bone tumors with specific age-related incidence. The aim of this study is to clarify the function of c-Myb in different stages of physiological bone development, and most importantly, the relevance of c-Myb in control of osteosarcoma progression and chemoresistance using cell lines, in vivo models and a clinical study. The clinical part will be further extended to other osteogenic pathologies with high incidence in childhood to further assess the importance of c-Myb in bone homeostasis in humans.

Klíčové buněčné procesy včetně proliferace, diferenciace a přežívání jsou často regulovány stejnými molekulami během ontogeneze a tumorigeneze. Je známo, že protein c-Myb se spolupodílí na řízení uvedených procesů. Aberantní aktivace tohoto proteinu narušuje rovnováhu v jejich regulaci a podporuje zvýšenou proliferaci a přežívání buněk, čímž přispívá k maligní transformaci. Náš předchozí výzkum ukázal, že c-Myb se podílí také na regulaci fyziologického vývoje kostí. Nedávno publikované výsledky, podpořené našimi preliminárními daty, potvrdily, že protein c-Myb je exprimován v osteosarkomech, nádorech kostní tkáně, které se vyznačují věkově specifickou incidencí. Cílem tohoto projektu je objasnění funkce proteinu c-Myb v různých fázích fyziologického vývoje kostí a především jeho významu v regulaci progrese a chemorezistence osteosarkomů. s využitím buněčných linií, in vivo modelů a klinické studie. Klinická část bude dále rozšířena o širší spektrum osteogenních patologií s typickým výskytem v období dospívání, což přispěje ke zhodnocení významu proteinu c-Myb v homeostáze kostí.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• geny myb MeSH
• homeostáza MeSH
• karcinogeneze genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• osteogeneze genetika   MeSH
• osteosarkom farmakoterapie   genetika   MeSH
• Check Tag
• mladiství MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• osteologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Myelodysplastic syndrome is characterized by a high heterogeneity of clinical course and an increased risk of development of acute myeloid leukemia. We assume that so far unexplained mechanism of the disease, leukemia transformation and a large number of mutations detected recently may be related to a decreased function of DNA repair systems, which under physiological conditions form an effective protective barrier against malignant transformation of cells. The project will monitor changes in 84 genes involved in DNA repair mechanisms at the level of genome, transcriptome and proteome, and reparative cell activity using in vitro assays. Due to clonal character of the disease, the changes will be observed mainly in pluripotent hematopoietic CD34+ bone marrow cells. Data obtained using modern molecular genetic techniques such as targeted next generation sequencing will be closely correlated with clinical data of the patients.The proposed project aims to identify new molecular biomarkers involved in the formation and progression of the disease and found new potential therapeutic targ...

Myelodysplastický syndrom (MDS) se vyznačuje vysokou heterogenitou klinického průběhu a sklonem k rozvoji akutní myeloidní leukémie. Nabízí se, že za dosud neobjasněným mechanismem vzniku nemoci, leukemickou transformací a velkým počtem mutací detekovaný v nedávné době by mohla být snížená funkce DNA reparačních systémů, které za fyziologických podmínek tvoří účinnou protektivní bariéru proti malignizaci buněk. V rámci projektu chceme sledovat změny na úrovni genomu, transkriptomu a proteomu v 84 genech zapojených do mechanismů reparace DNA a detekovat reparační aktivitu buněk pomocí in vitro testů. Vzhledem k tomu, že onemocnění má klonální charakter, budou změny sledovány hlavně na úrovni CD34+ pluripotentních hematopoetických buněk kostní dřeně. Data získána pomocí moderních technik molekulární genetiky jako např. cíleného sekvenování nové generace budou podrobně korelována s klinickými daty pacientů. Navrhovaný projekt si klade za cíl identifikovat nové molekulární biomarkery podílející se na vzniku a progresi onemocnění a nalézt nové potencionální terapeutické cíle.

• MeSH
• azacytidin terapeutické užití   MeSH
• biologické markery MeSH
• genom lidský genetika   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• transformace genetická MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• angiologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

A dissertation that focused on the role of cancer/testis antigens in oncogenesis and in the treatment of cancer.

• MeSH
• antigeny nádorové terapeutické užití   MeSH
• karcinogeneze MeSH
• nádory etiologie   terapie   MeSH
• protinádorové látky MeSH
• testis MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• vysokoškolské kvalifikační práce MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• urologie
• andrologie

Publikace poskytuje stručný přehled o diagnóze, terapii a péči o pacienty s nádory a komplikací spojených s léčbou. Kniha je určena pro onkology, studenty medicíny a lékaře z jiných oborů, kteří o onkologické pacienty pečují.

• MeSH
• akutní nemoc MeSH
• karcinogeneze MeSH
• nádory diagnóza   psychologie   terapie   MeSH
• paliativní péče MeSH
• péče o pacienta psychologie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

MicroRNAs (miRNAs), involved in post-transcriptional gene regulation, play relevant role in human cancer. Their aberrant function and/or expression often occur in colorectal cancer (CRC). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in miRNA genes and in 3`untranslated regions of target gene may influence individual cancer risk and clinical outcome. Our recent results on the effect of SNPs in miRNA binding sites of DNA repair genes provided the rationale to expand the study on SNPs in all DNA repair genes, in CRC relevant genes and in miRNA-related genes in relation to cancer risk, survival and therapy outcome in a group of CRC patients from the Czech Republik where the incidence of CRC tends to be the highest. SNPs associated with CRC risk and/or survival will be tested for their functionality. Expression levels of miRNAs affected by variations will also be assessed in incident CRC patients. Identification and validation of SNPs interfering with miRNA regulation may provide new important data on CRC susceptibility, prognosis and personalized therapy.

MicroRNA (miRNA), zapojené do post-transkripční genové regulace, sehrávají důležitou roli v karcinogenezi. Změny jejich exprese a funkce často nalézáme v kolorektálním karcinomu (CRC). Jednonukleotidové polymorfismy (SNPs) v miRNA genech a v 3`nepřepisovaných regionech cílových genů mohou ovlivnit individuální jak riziko vzniku rakoviny, tak i klinické výstupy. Naše nedávne studie na SNPs ve vazebných místech miRNA genů opravy DNA nás inspirovali k dalším studiím jejich vlivu u všech genů DNA opravy a genů důležitých pro CRC ve vztahu k riziku rakoviny, celkovému přežití a účinnosti terapie u pacientů s CRC v ČR, kde incidence CRC vykazuje nejvyšší hodnoty. Varianty spjaté s rizikem CRC a/nebo celkovým přežíváním budou rovněž funkčně testovány. Exprese jednotlivých miRNA, spojené s rizikem CRC, budou následně analyzovány u nově diagnostikovaných pacientů s CRC. Identifikace a validace příslušných SNPs v interakci miRNA regulaci a s klinickými údaji možňuje posoudit individuální vnímavost k CRC a poskytuje nové důležitá data o prognóze a individuální terapii.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• karcinogeneze genetika   MeSH
• kolorektální nádory terapie   MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Proposed project will develop a technological platform for investigation of complex suspension tissues (peripheral blood, bone marrow and CUSA aspirates) that contain a tumor infiltration. The approach would combine and complement two innovative high-content approaches: a single cell mass cytometry (“cancer cytomics”) to determine changes in cellular composition of tumor affected tissue and SEC-MAP array (“proteomics”) to determine changes in proteome of tumor cells. First, a reference of normal cellular development will be established for bone marrow resident B-cells to which abnormal (leukemic) cells could be compared in search for biomarkers. Next, SEC-MAP will be used to determine tumor specific proteome changes (in leukemia and in brain tumors as a model). Last, useful biomarkers will be built into single cells analysis by mass cytometry panels for “cancer cytomics” investigation. Bioinformatic tools will be developed to enable understanding the complex data.

Projekt vytvoří technologickou platformu pro výzkum komplexních tekutých tkání (periferní krev, kostní dřeň a CUSA aspirát) které jsou infiltrovány nádorovými buňkami. Přístup kombinuje dvě inovativní datově bohaté technologie: hmotnostní cytometrii („nádorová cytomika“), která zjišťuje změny v buněčném zastoupení infiltrovaných tkání a SEC-MAP array („proteomika“), která zjišťuje změny v proteomu nádorových buněk. Nejprve zmapujeme normální vývoj B-lymfocytů rezidentních v kostní dření, ke kterému bude možné vztahovat nádorem způsobené abnormity (potenciální biomarkery). Na modelu leukemických buněk a buněk mozkových nádorů dále určíme změny proteomu při maligním zvratu metodou SEC-MAP arrays. V další fázi budou biomarkery zabudované do panelů vyšetřovaných hmotnostní cytometrií („nádorová cytomika“). Vyvineme bioinformatické nástroje pro porozumění vzniklým vysoce kompexním datům.

• MeSH
• B-lymfocyty cytologie   MeSH
• cytodiagnostika metody   MeSH
• hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• leukemie MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory centrálního nervového systému MeSH
• nádory diagnóza   MeSH
• proteomika metody   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• cytologie, klinická cytologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• karcinogeneze genetika   MeSH
• lékařská genetika MeSH
• molekulární biologie MeSH
• molekulární medicína MeSH
• teratogeneze MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• Učební osnovy. Vyučovací předměty. Učebnice
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NLK Publikační typ
• učebnice vysokých škol