Interleukin-5 (IL-5) je glykoprotein z rodiny hematopoetických cytokinů, který interaguje s terčovými buňkami prostřednictvím svého heterodimerního receptoru – IL-5R. Byl objeven v 80. letech 20. století a následně pojmenován a zařazen do systému interleukinů v roce 1987. S objevem jeho klíčových úloh – stimulace proliferace, přežívání a aktivace eozinofilů byl velmi záhy navržen koncept blokujících protilátek a jejich potenciálního využití u chorob spojených s eozinofily, zejména bronchiálního astmatu. Tato léčiva byla poprvé klinicky testována již v roce 2000. Od roku 2015 byly postupně registrovány 3 terapeutické monoklonální protilátky, nejprve pro léčbu těžkého eozinofilního astmatu (u některých později i pro další choroby spojené s aktivitou eozinofilů). Neutuchající zájem o biologické vlastnosti IL-5 vedl k objevům řady dalších, dříve neznámých funkcí, které se stávají klinicky vysoce aktuálními. Krom inhibice eozinofilního zánětu totiž může blokáda signalizace IL-5 pravděpodobně ovlivnit i chronické přestavbové změny v postižených tkáních a potenciálně snad i modifikovat průběh choroby jako takové. Znovu se tak otevřely otázky o reálných schopnostech této vysoce specifické terapie uvést onemocnění do kompletní (klinické i laboratorní) remise či dokonce stavu vyléčení. Na většinu z nich však zatím neznáme odpověď. V následujícím přehledu budou nicméně shrnuty některé známé i nově se objevující informace o širokých účincích IL-5 na řadu procesů v organismu se zvláštním zaměřením na ty, které překračují konvenčně vnímaný zánět v dýchacích cestách.
Existence buněk odpovídajících eozinofilům byla histopatologicky doložena již v první polovině 19. století. Samotný termín "eozinofily" byl však poprvé použit až Paulem Ehrlichem v roce 1878. Od jejich objevení byla jejich existence spojována s bronchiálním astmatem, patogenezí helmintóz a později alergiemi. Od počátku 21. století prošlo chápání podstaty této buněčné populace zásadním přehodnocením a v roce 2010 J. J. Lee navrhl koncept "LIAR" (Local Immunity And/or Remodeling/Repair), podtrhující rozsáhlé imunoregulační funkce eozinofilů v kontextu zdraví a nemoci. Brzy se dále ukázalo, že zralé eozinofily nejsou strukturně, funkčně ani imunologicky homogenní buněčnou populací. Tvoří naopak podtypy charakterizované odlišným vývojem, imunofenotypem, citlivostí na růstové faktory, lokalizací, rolí a osudem ve tkáních a především podílem na patogenezi onemocnění včetně astmatu. Pro hlavní podskupiny eozinofilů byly nedávno navrženy termíny rezidentní (rEos) a zánětlivé (iEos) eozinofily. Ukazuje se, že pochopení funkcí eozinofilních subpopulací a jejich identifikace ve tkáních je základní podmínkou správné diagnostiky, klasifikace a léčby chorob s eozinofily asociovaných. Lze tudíž předpokládat, že nové biomarkery odhalující hlubší biologickou povahu těchto buněk mohou významně rozšířit stávající paletu validovaných parametrů sledovaných u bronchiálního astmatu.
Cells corresponding to eosinophils were already histopathologically documented in the first half of the 19th century. However, the term "eosinophils" was first used by Paul Ehrlich in 1878. Since the discovery of eosinophils, their existence has been associated with bronchial asthma, allergies and the pathogenesis of helminthic disorders. Since the beginning of the 21st century, understanding this cell population's nature has undergone a fundamental reassessment. In 2010, J. J. Lee proposed the concept of "LIAR" (Local Immunity And/or Remodeling /Repair), underscoring the extensive immunoregulatory functions of eosinophils in the context of health and disease. It soon became apparent that mature eosinophils are not structurally, functionally, or immunologically homogeneous cell populations. On the contrary, they form subtypes characterized by distinct development, immunophenotype, sensitivity to growth factors, localization, role and fate in tissues and their contribution to the pathogenesis of various diseases, including asthma. Resident (rEos) and inflammatory (iEos) eosinophils have recently been proposed for the main eosinophil subsets. It turns out that understanding the functions of eosinophil subpopulations and their identification in tissues is an essential condition for the correct diagnosis, classification and treatment of diseases associated with eosinophils. It can therefore be assumed that new biomarkers revealing these cells' more profound biological nature can significantly expand the existing range of validated parameters monitored in bronchial asthma. Concurrently, they will contribute to more accurate diagnosis and more effective treatment of this disease.
The existence of eosinophils was documented histopathologically in the first half of the 19th century. However, the term "eosinophils" was first used by Paul Ehrlich in 1878. Since their discovery and description, their existence has been associated with asthma, allergies, and antihelminthic immunity. Eosinophils may also be responsible for various possible tissue pathologies in many eosinophil-associated diseases. Since the beginning of the 21st century, the understanding of the nature of this cell population has undergone a fundamental reassessment, and in 2010, J. J. Lee proposed the concept of "LIAR" (Local Immunity And/or Remodeling/Repair), underlining the extensive immunoregulatory functions of eosinophils in the context of health and disease. It soon became apparent that mature eosinophils (in line with previous morphological studies) are not structurally, functionally, or immunologically homogeneous cell populations. On the contrary, these cells form subtypes characterized by their further development, immunophenotype, sensitivity to growth factors, localization, role and fate in tissues, and contribution to the pathogenesis of various diseases, including asthma. The eosinophil subsets were recently characterized as resident (rEos) and inflammatory (iEos) eosinophils. During the last 20 years, the biological therapy of eosinophil diseases, including asthma, has been significantly revolutionized. Treatment management has been improved through the enhancement of treatment effectiveness and a decrease in the adverse events associated with the formerly ultimately used systemic corticosteroids. However, as we observed from real-life data, the global treatment efficacy is still far from optimal. A fundamental condition, "sine qua non", for correct treatment management is a thorough evaluation of the inflammatory phenotype of the disease. We believe that a better understanding of eosinophils would lead to more precise diagnostics and classification of asthma subtypes, which could further improve treatment outcomes. The currently validated asthma biomarkers (eosinophil count, production of NO in exhaled breath, and IgE synthesis) are insufficient to unveil super-responders among all severe asthma patients and thus give only a blurred picture of the adepts for treatment. We propose an emerging approach consisting of a more precise characterization of pathogenic eosinophils in terms of the definition of their functional status or subset affiliation by flow cytometry. We believe that the effort to find new eosinophil-associated biomarkers and their rational use in treatment algorithms may ameliorate the response rate to biological therapy in patients with severe asthma.
- MeSH
- alergie * metabolismus MeSH
- biologické markery metabolismus MeSH
- bronchiální astma * farmakoterapie MeSH
- eozinofily metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- počet leukocytů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Více než 100 let po objevu eozinofilů byly registrovány první biologické preparáty, díky nimž dokážeme významně omezit jejich aktivitu v organismu u pacientů s astmatem. Doposud však zůstává řada důležitých teoretických i klinických otázek, týkajících se jejich fundamentální úlohy za fyziologických i patologických okolností. Intenzivní výzkum z posledních let nám přinesl důležité informace o tom, kolik eozinofilů v periferní krvi je ještě v mezích normy a kdy se již máme obávat tkáňového postižení či například ztráty kontroly astmatu. Získali jsme nová data vypovídající o vztahu mezi počty eozinofilů v jednotlivých biologických materiálech (např. v periferní krvi či indukovaném sputu) a o jejich výpovědní hodnotě zejména ve vztahu ke vzniku, průběhu, prognóze a citlivosti na léčbu bronchiálního astmatu. I přes řadu nejasností patří vyšetření eozinofilů v periferní krvi u těchto nemocných mezi nejdůležitější laboratorní testy, které je třeba provádět opakovaně ve spojení s dalšími biomarkery vždy v době diagnózy a při exacerbacích či ztrátě kontroly, ideálně při nejnižší úrovni udržovací terapie, a nelze-li jinak s dostatečným odstupem po vysazení pulzních systémových kortikoidů. Následující práce shrnuje některé z důležitých faktů, které ovlivňují náš pohled na tyto buňky u pacientů s astmatem.
More than 100 years after the discovery of eosinophils, the first biological preparations have been registered. We can significantly reduce their activity in the body in patients with asthma, thanks to these biologicals. However, many important theoretical and clinical questions regarding their fundamental role in physiological and pathological circumstances remain unanswered. Intensive research during recent years has provided us with important information about how many eosinophils in the peripheral blood are still within normal limits and when we should already be concerned about potential tissue damage or, for example, loss of asthma control. We obtained new data regarding the relationship between eosinophil counts in distinct biological materials (e.g. in peripheral blood or induced sputum) and their predictive value, especially concerning the origin, course, prognosis and sensitivity to the treatment of bronchial asthma. Despite ambiguities, the examination of eosinophils in the peripheral blood of these patients is one of the most important laboratory tests to be performed repeatedly, in conjunction with other biomar-kers, always at diagnosis and in exacerbations or loss of control, ideally at the lowest level of maintenance therapy or with sufficient clearance time after discontinuation of pulsed systemic corticoids. The following work summarizes some of the important facts that modulate our view of these cells in patients with asthma.
- MeSH
- biochemická analýza krve MeSH
- bronchiální astma * diagnóza krev MeSH
- eozinofily MeSH
- lidé MeSH
- počet leukocytů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
I přes enormní nárůst informací o vzniku, patogenezi, diagnostice a léčbě bronchiálního astmatu v průběhu posledních let se neustále setkáváme se skupinou nemocných, kteří jsou k léčbě rezistentní a přes veškerou naši snahu se jejich onemocnění nedaří uvést pod trvalou klinickou kontrolu. Ačkoliv je tato skupina nemocných početně relativně malá, je zodpovědná za spotřebu podstatné části prostředků, které jsou vynakládány na léčbu této choroby celkově. Je proto nutné, abychom hledali nové terapeutické možnosti, které by pomáhaly redukovat nežádoucí dopady rezistentního astmatu na kvalitu života našich pacientů a zdravotní systém jako celek. V dubnu 2020 byla Evropskou lékovou agenturou registrována vůbec první fixní trojkombinace k léčbě astmatu pod názvem Enerzair Breezhaler. Přípravek obsahuje indakaterol/glykopyrronium/ mometason a zdá se být slibným rozšířením našich stávajících terapeutických možností. Tato terapie je indikována jako udržovací léčba dospělých pacientů, jejichž astma není adekvátně kontrolováno vysokou dávkou inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícím β2-agonistou a kteří prodělali jednu nebo více exacerbací v předchozím roce. V následující práci jsou shrnuty některé aktuální pohledy na úskalí léčby astmatu a to, co můžeme od tohoto nového přípravku očekávat.
Despite the enormous increase in the knowledge on the origin, pathogenesis, diagnosis and treatment of bronchial asthma during recent years, we are constantly faced with unsatisfactory results in a group of patients who are resistant to the treatment and cannot bring their disease under clinical control despite all our efforts. Although this group of patients is seemingly small, it is responsible for the consumption of a substantial part of the resources that are spent on the treatment of this disease in general. Therefore, it is essential to keep seeking for new therapeutic options to help reduce the negative impact of resistant asthma on the quality of life of our patients and the health system as a whole. In April 2020, the European Medicine Agency registered the first fixed triple combination for the treatment of asthma named Enerzair Breezhaler. The preparation contains indacaterol/glycopyrronium/ mometasone and seems to be a promising extension of our existing therapeutic options. This treatment is indicated as maintenance treatment of adult patients who are not adequately controlled on high-dose inhaled corticosteroids and a long-acting β2-agonist and who have experienced one or more exacerbations in the previous year. This review summarizes some current views on the pitfalls of asthma treatment and what we can expect from this new product.
Eozinofily byly jako unikátní skupina bílých krvinek poprvé pojmenovány na konci 19. století Paulem Ehrlichem podle afinity jejich specifických granulí ke kyselému syntetickému barvivu eozinu. Od doby svého objevu byl jejich výskyt v organismu spojován s bronchiálním astmatem a helmintózami. V dnešní době již víme, že jejich deregulovaná aktivita, spojená se zvýšením jejich počtu v periferní krvi nad normální hodnotu, je spojena s celou řadou dalších onemocnění, která se souhrnně označují jako eozinofilní syndromy. Eozinofilní typ astmatu je jedním z nich. Předpokládá se, že asi polovina eozinofilních syndromů postihuje respirační trakt a obráceně, asi polovina bronchiálních astmat vykazuje známky ryze eozinofilního zánětu dle počtu eozinofilů v indukovaném sputu. Vyšetření eozinofilů v periferní krvi by tak mělo být nedílnou součástí základního vyšetření pacientů v rámci široké diferenciální diagnostiky plicních nemocí, včetně astmatu. Mělo by být prováděno opakovaně, vždy v době diagnózy a ideálně před nasazením jakékoli protizánětlivé terapie a dále při exacerbacích základní choroby. Pokud již byly nasazeny pulzní systémové kortikosteroidy, mělo by být následné vyšetření eozinofilů provedeno s dostatečným časovým odstupem po jejich vysazení. Informace o eozinofilii periferní krve by měla být vždy impulzem k pečlivému vyšetření nemocného s cílem prokázat či vyloučit její primární, resp. sekundární příčinu a dále případné orgánové postižení s eozinofilií spojené. V případě bronchiálního astmatu je průkaz zvýšení počtu eozinofilů klíčový nejen pro klasifikaci zánětlivého fenotypu astmatu, ale i pro další možné léčebné kroky, mezi něž se u těžkých astmat řadí i biologická léčba.
Měření frakce oxidu dusnatého (NO) ve vydechovaném vzduchu dolních cest dýchacích (FeNO) je již po řadu let rutinně prováděným vyšetřením a dobře definovanou pomůckou pro naše diferenciálně diagnostické rozvahy. Oproti tomu měření produkce NO v dýchacích cestách horních (nNO) je vyšetřením spíše výjimečným se stále diskutabilním přínosem. V současné době je prováděno víceméně jen v centrech zabývajících se diagnostikou a léčbou vrozených či získaných poruch pohybu řasinek respiračního epitelu, tzv. ciliárních dyskinézí, u kterých dochází k jeho významnému snížení. Mezi klinické potíže vzbuzující podezření na ciliární dyskinézu patří recidivující infekce horních a dolních dýchacích cest, chronická sekretorická otitida nebo např. chronický produktivní kašel. Evropská respirační společnost ve svých doporučeních zařadila měření nNO spolu s vysokorychlostní mikroskopickou videoanalýzou hned v prvním kroku diagnostického procesu vrozených (primárních) forem ciliárních dyskinézí. Metaanalýzy klinických studií prokázaly jeho vysokou senzitivitu a specificitu i přes nejednotnost použitých kritic-kých hodnot a podstatně menší míru standardizace ve srovnání s vyšetřením FeNO. Vzhledem k rychlosti, nenáročnosti a neinvazivitě měření nNO a vzhledem k ubikvitnímu charakteru potíží vedoucích k jeho indikaci je vhodné, aby se toto vyšetření dostalo do širšího povědomí všech terénních specialistů, kteří s pacienty s podobnými potížemi přicházejí běžně do styku.
The measurement of the fraction of nitric oxide (NO) in exhaled air (FeNO) has been a routine examination and a well-defined tool for our differential diagnostic considerations for many years. In contrast, the measurement of NO production in the upper airways (nNO) is a rather exceptional examination with a still debatable benefit. At present, it is performed more or less only in centres dealing with the diagnosis and treatment of congenital or acquired disorders of the ciliary respiratory epithelium, the so-called ciliary dyskinesias, in which it is significantly reduced. Clinical symptoms of suspected ciliary dyskinesia include recurrent upper and lower respiratory tract infections, chronic secretory otitis, or chronic productive cough. The European Respiratory Society included in its recommendation the measurement of nNO together with high-speed microscopic video analysis in the first step of the diagnostic process of congenital (primary) forms of ciliary dyskinesia. Meta-ana-lyzes of clinical studies have proved its high sensitivity and specificity, despite the inconsistency of the critical values used and a significantly lower degree of standardization in comparison to the FeNO. Due to the rapidity, simplicity and non-invasiveness of nNO measurements as well as due to the ubiquitous nature of the clinical issues leading to its indication, it is appropriate to promote this method to all field specialists who normally deal with patients suffering from similar complaints.
- Klíčová slova
- FeNO, nNO,
- MeSH
- dechové testy metody přístrojové vybavení MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- lidé MeSH
- oxid dusnatý * analýza MeSH
- poruchy ciliární motility * diagnóza epidemiologie MeSH
- synthasa oxidu dusnatého klasifikace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
