The platinum(II)-based complex cisplatin is one of the most frequently used antitumour agents; however, a high incidence of harmful side effects and the frequent emergence of acquired resistance are the major clinical problems. The novel platinum(IV)-based complex LA-12 exhibits a high efficacy against cancer cell lines, including cisplatin-insensitive cells, but the mechanisms by which LA-12 perturbs cell growth are unclear. We tested the effects of LA-12 on the p53 response and demonstrate that LA-12 induces unique changes in the profile of gene expression compared with cisplatin and doxorubicin. Furthermore, the ability of LA-12 to disrupt cellular proliferation is greatly enhanced by the expression of p53 and p53/47 indicating both p53-dependent and p53-independent effects of LA-12. Exposure of the human cancer cell lines H1299, A2780, BT549 and BT474 to LA-12 alters the expression of p53 and p53/47 in both a time-dependent and dose-dependent manner. Treatment of cells with a low concentration of the drug results in accumulation of p53 and p53/47 concomitant with their posttranslational modification, whereas a high dose results in the disappearance of both the forms of p53. The distinct p53 activation profile of LA-12 compared with cisplatin and doxorubicin provides a molecular explanation for the ability of this drug to treat cisplatin-resistant cells and indicates its potential usefulness as an alternative antitumour agent in first-line therapy or as a second-line therapy in patients with acquired cisplatin resistance.
- MeSH
- amantadin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- antitumorózní látky farmakologie MeSH
- buněčný cyklus účinky léků MeSH
- chemorezistence MeSH
- cisplatina farmakologie MeSH
- doxorubicin MeSH
- financování organizované MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorový supresorový protein p53 genetika metabolismus MeSH
- organoplatinové sloučeniny farmakologie MeSH
- posttranslační úpravy proteinů MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protein - isoformy genetika metabolismus MeSH
- průtoková cytometrie MeSH
- sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů MeSH
- signální transdukce MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
A new hydrophobic platinum(IV) complex, LA-12, a very efficient anticancer drug lacking cross-resistance with cisplatin (CDDP), is now being tested in clinical trials. Here we investigated the apoptogenic activity of LA-12 and its effect on gap-junctional intercellular communication (GJIC) in the rat liver epithelial cell line WB-F344. LA-12 induced apoptosis much more efficiently than did CDDP due to a combination of rapid penetration into the cell and attack on DNA, leading to fast activation of p53 and caspase-3. Exposure of WB-F344 cells to LA-12 led to rapid induction of the time- and dose-dependent decrease in GJIC. On the molecular level, loss of GJIC induced by LA-12 was mediated by activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)-1 and ERK-2, as demonstrated by the use of inhibitors of ERK activation. Inhibition of GJIC was linked to rapid hyperphosphorylation of connexin-43 and disappearance of connexon clusters from membranes, which was not observed in the case of CDDP.
- MeSH
- amantadin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- antitumorózní látky farmakologie MeSH
- apoptóza MeSH
- buněčné linie MeSH
- cisplatina farmakologie MeSH
- epitelové buňky metabolismus MeSH
- financování organizované MeSH
- fosforylace MeSH
- hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
- konexin 43 metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- mezerový spoj účinky léků MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- organoplatinové sloučeniny farmakologie MeSH
- sloučeniny platiny chemie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Klíčová slova
- platinový derivát LA-12,
- MeSH
- antitumorózní látky * terapeutické užití toxicita MeSH
- buněčné linie MeSH
- buňky HT-29 * cytologie účinky léků MeSH
- cisplatina analogy a deriváty terapeutické užití toxicita MeSH
- farmakologické účinky MeSH
- farmakoterapie metody trendy využití MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie MeSH
- kultivační techniky MeSH
- lékařská onkologie metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- organoplatinové sloučeniny terapeutické užití toxicita MeSH
- techniky in vitro MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
The oral anti-tumor activity of a novel platinum(IV) complex, coded as LA-12, with a bulky adamantylamine ligand was evaluated and compared with another platinum(IV) complex satraplatin. The human carcinoma xenografts of colon HCT116, prostate PC3, and ovarian A2780 and A2780/cisR (resistant to cisplatin) were used to evaluate the in-vivo anti-tumor activity. The daily x 5 repeated dose regimen in equimolar doses of LA-12 and satraplatin, administered in 2 cycles, was selected for this evaluation. All doses of LA-12 and satraplatin were significantly effective in comparison with the control. The activities of LA-12 in all doses and all used tumor xenografts were higher than equimolar doses of satraplatin. The highest effect was reached with LA-12 at a dose of 60 mg/kg. The shapes of growth curves of ovarian carcinoma A2780 and its subline resistant to cisplatin after therapy with LA-12 were very similar. This shows that LA-12 is able to overcome resistance to cisplatin.
- MeSH
- amantadin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- chemorezistence MeSH
- cisplatina škodlivé účinky MeSH
- financování organizované MeSH
- ligandy MeSH
- myši nahé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory prostaty farmakoterapie patologie prevence a kontrola MeSH
- nádory tračníku farmakoterapie patologie prevence a kontrola MeSH
- nádory vaječníků farmakoterapie patologie prevence a kontrola MeSH
- organoplatinové sloučeniny terapeutické užití MeSH
- transplantace heterologní MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- amantadin analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antitumorózní látky škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- buňky HT-29 metabolismus účinky léků MeSH
- chemorezistence imunologie účinky léků MeSH
- cisplatina analogy a deriváty imunologie škodlivé účinky MeSH
- financování organizované MeSH
- hodnocení léčiv metody využití MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie imunologie metabolismus MeSH
- lékařská onkologie metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie imunologie metabolismus účinky léků MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- organoplatinové sloučeniny terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- amantadin analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- antitumorózní látky škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- chemorezistence imunologie účinky léků MeSH
- cisplatina analogy a deriváty imunologie škodlivé účinky MeSH
- financování organizované MeSH
- hodnocení léčiv metody využití MeSH
- lékařská onkologie metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie imunologie metabolismus účinky léků MeSH
- nádory vaječníků farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- organoplatinové sloučeniny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
