Východiska: Fyziologická aktivita cyklin-dependentní kinázy 12 (CDK12) je důležitá pro celou řadu buněčných procesů, vč. regulace transkripce, sestřihu RNA, terminaci transkripce a polyadenylaci. Je zřejmé, že CDK12 řídí transkripci specifických genů, které jsou zapojeny v odpovědi buňky na poškození DNA, v replikaci DNA a v odpovědi buňky na buněčný stres. V nedávné době byla popsána klíčová úloha CDK12 v iniciaci nádorové promoce skrze indukci tandemových duplikací specifických úseků DNA v metastazujících nádorech prostaty rezistentních na kastraci. Data z publikovaných studií ukazují na výjimečnou dualitu CDK12, kterou lze v závislosti na typu a rozsahu poškození považovat jak za nádorový supresor, tak i za onkogen. CDK12 tudíž představuje jednu z možností pro diagnostiku a léčbu nádorových onemocnění, zejména rakoviny prsu, vaječníků a prostaty, především poté, kdy konvenční léčba již přestane fungovat, a bude nutné využít např. přístupu syntetické letality pro vhodnou terapii nádorových onemocnění rezistentních ke konvenčním způsobům léčby. Metody: Diskutovaná odborná sdělení byla získána v databázích PubMed a Scopus před 1. dubnem 2020. Cíl: Cílem předkládané práce je shrnout dosavadní poznatky o úloze CDK12, v různých typech nádorů, a na konkrétních příkladech dokumentovat její funkci, jednak jako nádorového supresoru, ale také jako onkogenu, s potenciálním využitím nově vyvinutých inhibitorů CDK12 v léčbě nádorových onemocnění. V neposlední řadě se zabýváme využitím inhibice CDK12 v léčbě určitých typů nádorových onemocnění jak cílenou inhibicí kinázové aktivity CDK12, tak v kombinaci s inhibitory poly (ADP ribóza) polymerázy 1 (PARP1) a "checkpoint" kinázy 1 (CHK1).

Background: Physiological function of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) is crucial for several cellular processes, including regulation of transcription, RNA splicing, transcription termination and polyadenylation. It is well documented by now that CDK12 controls transcription of the unique set of genes involved in DNA-damage response, replication of DNA and response to cellular stress. Just recently, a key function of CDK12 in the induction of tandem duplication of specific DNA sequences within the metastatic castrate resistant prostate tumors has been documented. Therefore, it is possible to recognize CDK12 as a tumor suppressor; nevertheless, there is a growing body of evidence that CDK12 can support tumor growth under specific circumstances and thus act as a tumor oncogene. CDK12 therefore represents an alternative diagnostic approach for breast, ovarian and prostate tumors, especially when conventional treatment is not active and there is a need for more effective approaches, such as concept of synthetic lethality. Methods: The discussed scientific papers can be reached at the PubMed and Scopus databases before 1th of April 2020. Purpose: The aim of the review is to summarize current knowledge relevant to the function of CDK12 as a tumor suppressor or oncogene in various tumors and to discuss the use of specific CDK12 inhibitors for patient treatment. At the end of the article, we discuss the potential use of CDK12 in the treatment of specific tumors by its targeted inhibition in monotherapy or in combination with poly (ADP ribose) polymerase 1 (PARP1) and checkpoint kinase 1 (CHK1) inhibitors.

• Klíčová slova
• cyklin-dependentní kináza 12,
• MeSH
• cyklin-dependentní kinasy * MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * etiologie   MeSH
• nádory vaječníků * etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Casein kinase 1δ/ε (CK1δ/ε) is a key component of noncanonical Wnt signaling pathways, which were shown previously to drive pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL). In this study, we investigated thoroughly the effects of CK1δ/ε inhibition on the primary CLL cells and analyzed the therapeutic potential in vivo using 2 murine model systems based on the Eµ-TCL1-induced leukemia (syngeneic adoptive transfer model and spontaneous disease development), which resembles closely human CLL. We can demonstrate that the CK1δ/ε inhibitor PF-670462 significantly blocks microenvironmental interactions (chemotaxis, invasion and communication with stromal cells) in primary CLL cells in all major subtypes of CLL. In the mouse models, CK1 inhibition slows down accumulation of leukemic cells in the peripheral blood and spleen and prevents onset of anemia. As a consequence, PF-670462 treatment results in a significantly longer overall survival. Importantly, CK1 inhibition has synergistic effects to the B-cell receptor (BCR) inhibitors such as ibrutinib in vitro and significantly improves ibrutinib effects in vivo. Mice treated with a combination of PF-670462 and ibrutinib show the slowest progression of disease and survive significantly longer compared with ibrutinib-only treatment when the therapy is discontinued. In summary, this preclinical testing of CK1δ/ε inhibitor PF-670462 demonstrates that CK1 may serve as a novel therapeutic target in CLL, acting in synergy with BCR inhibitors. Our work provides evidence that targeting CK1 can represent an alternative or addition to the therapeutic strategies based on BCR signaling and antiapoptotic signaling (BCL-2) inhibition.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   enzymologie   genetika   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• kaseinkinasa Idelta antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• kaseinkinasa Iepsilon antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• lékové transportní systémy MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové proteiny antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• pyrazoly farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Treatment options for TP53-mutated lymphoid tumors are very limited. In experimental models, TP53-mutated lymphomas were sensitive to direct inhibition of checkpoint kinase 1 (Chk1), a pivotal regulator of replication. We initially tested the potential of the highly specific Chk1 inhibitor SCH900776 to synergize with nucleoside analogs (NAs) fludarabine, cytarabine and gemcitabine in cell lines derived from B-cell malignancies. In p53-proficient NALM-6 cells, SCH900776 added to NAs enhanced signaling towards Chk1 (pSer317/pSer345), effectively blocked Chk1 activation (Ser296 autophosphorylation), increased replication stress (p53 and γ-H2AX accumulation) and temporarily potentiated apoptosis. In p53-defective MEC-1 cell line representing adverse chronic lymphocytic leukemia (CLL), Chk1 inhibition together with NAs led to enhanced and sustained replication stress and significantly potentiated apoptosis. Altogether, among 17 tested cell lines SCH900776 sensitized four of them to all three NAs. Focusing further on MEC-1 and co-treatment of SCH900776 with fludarabine, we disclosed chromosome pulverization in cells undergoing aberrant mitoses. SCH900776 also increased the effect of fludarabine in a proportion of primary CLL samples treated with pro-proliferative stimuli, including those with TP53 disruption. Finally, we observed a fludarabine potentiation by SCH900776 in a T-cell leukemia 1 (TCL1)-driven mouse model of CLL. Collectively, we have substantiated the significant potential of Chk1 inhibition in B-lymphoid cells.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• B-lymfocyty cytologie   MeSH
• buněčný cyklus MeSH
• checkpoint kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• cytarabin aplikace a dávkování   MeSH
• deoxycytidin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• lidé MeSH
• mitóza MeSH
• mutace MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• nukleosidy genetika   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• pyrazoly farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   MeSH
• screeningové testy protinádorových léčiv MeSH
• signální transdukce MeSH
• viabilita buněk MeSH
• vidarabin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Projekt je zaměřen na studium epidemiologických, genetických a klinicko-patologických aspektů CDK12 pozitivních a/nebo mutovaných karcinomů v populaci žen se ZN prsu a vaječníků, s možností rozšíření na další malignity. Na primárních tumorech a na preklinických modelech chceme identifikovat CDK12-dependentní geny a popsat molekulární funkci CDK12 v procesu karcinogeneze. Předpokládáme, že získané poznatky budou použitelné ke zpřesnění diagnostiky studovaných onemocnění a k predikci efektivity protinádorové léčby jejíž účinek je založený na poškození DNA.; The primary focus of the project is to study epidemiological, genetical and clinico-pathological aspects of CDK12 positive and/or mutated cancers in the population of women with breast and ovarian cancers, with a possible extension to other malignancies. Further, we want to describe the molecular function of CDK12 in carcinogenesis using primary and clinically related models. We assume that data acquired during the project realization will be used for more accurate diagnosis of studied diseases and for the effectiveness of cancer treatment with effect based on DNA damage.

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chromatinová imunoprecipitace MeSH
• cyklin-dependentní kinasy MeSH
• genetická transkripce MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• nádorový supresorový protein p53 MeSH
• nádory prsu MeSH
• nádory vaječníků MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH