BACKGROUND: Enhancing tumor-specific T-cell immunity by inhibiting programmed death ligand 1 (PD-L1)-programmed death 1 (PD-1) signaling has shown promise in the treatment of extensive-stage small-cell lung cancer. Combining checkpoint inhibition with cytotoxic chemotherapy may have a synergistic effect and improve efficacy. METHODS: We conducted this double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial to evaluate atezolizumab plus carboplatin and etoposide in patients with extensive-stage small-cell lung cancer who had not previously received treatment. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive carboplatin and etoposide with either atezolizumab or placebo for four 21-day cycles (induction phase), followed by a maintenance phase during which they received either atezolizumab or placebo (according to the previous random assignment) until they had unacceptable toxic effects, disease progression according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1, or no additional clinical benefit. The two primary end points were investigator-assessed progression-free survival and overall survival in the intention-to-treat population. RESULTS: A total of 201 patients were randomly assigned to the atezolizumab group, and 202 patients to the placebo group. At a median follow-up of 13.9 months, the median overall survival was 12.3 months in the atezolizumab group and 10.3 months in the placebo group (hazard ratio for death, 0.70; 95% confidence interval [CI], 0.54 to 0.91; P=0.007). The median progression-free survival was 5.2 months and 4.3 months, respectively (hazard ratio for disease progression or death, 0.77; 95% CI, 0.62 to 0.96; P=0.02). The safety profile of atezolizumab plus carboplatin and etoposide was consistent with the previously reported safety profile of the individual agents, with no new findings observed. CONCLUSIONS: The addition of atezolizumab to chemotherapy in the first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer resulted in significantly longer overall survival and progression-free survival than chemotherapy alone. (Funded by F. Hoffmann-La Roche/Genentech; IMpower133 ClinicalTrials.gov number, NCT02763579 .).
- MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- etoposid aplikace a dávkování MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- karboplatina aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- malobuněčný karcinom plic farmakoterapie mortalita MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- nádory plic farmakoterapie mortalita MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- MeSH
- adenokarcinom farmakoterapie genetika mortalita patologie MeSH
- chinazoliny terapeutické užití MeSH
- cisplatina aplikace a dávkování MeSH
- deoxycytidin analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- erbB receptory antagonisté a inhibitory MeSH
- glutamáty aplikace a dávkování MeSH
- guanin analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- míra přežití MeSH
- mutace genetika MeSH
- nádory plic farmakoterapie genetika mortalita patologie MeSH
- následné studie MeSH
- pemetrexed MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Cíl Studie LUX‑Lung 3 hodnotila účinnost chemoterapie ve srovnání s afatinibem, selektivním perorálně dostupným blokátorem rodiny ErbB, který vyvolává ireverzibilní blokádu signalizace z receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR/ErbB1), receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2/ErbB2) a ErbB4 a má široké spektrum předklinické aktivity proti mutacím EGFR. Studie fáze II afatinibu u adenokarcinomu plic s pozitivní mutací EGFR prokázala vysoké četnosti odpovědí a delší přežití bez progrese (PFS). Pacienti a metody V této studii fáze III byli vhodní pacienti s adenokarcinomem plic stadií IIIB/IV vyšetřeni z hlediska přítomnosti mutací EGFR. Pacienti s pozitivní mutací byli stratifikováni podle typu mutace (delece exonu 19, L858R, nebo jiná) a rasy (asijská nebo neasijská) a randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání 40 mg afatinibu denně, nebo až šesti cyklům chemoterapie kombinací cisplatina plus pemetrexed, v obou případech při standardním dávkování jednou za 21 dnů. Primárním výsledným ukazatelem bylo nezávisle hodnocené PFS. Jako sekundární výsledné ukazatele byly použity odpověď nádoru, celkové přežití, nežádoucí příhody a dosažené výsledky podle údajů pacientů (PRO). Výsledky Z celkem 1 269 pacientů, kteří podstoupili screening, bylo 345 randomizováno k léčbě. Medián PFS byl 11,1 měsíce pro afatinib a 6,9 měsíce pro chemoterapii (HR 0,58; 95% CI 0,43–0,78; p = 0,001). Medián PFS pacientů s mutacemi typu delece exonu 19 a L858R EGFR (n = 308) byl 13,6 měsíce pro afatinib a 6,9 měsíce pro chemoterapii (HR 0,47; 95% CI 0,34–0,65; p = 0,001). Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly průjem, vyrážka/akné a stomatitida pro afatinib a nausea, únava i snížení chuti k jídlu pro chemoterapii. PRO vyzněly ve prospěch afatinibu, po němž bylo dosaženo lepší kontroly kašle, dušnosti a bolesti. Závěr U pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic a mutacemi EGFR je afatinib spojen s delším PFS než standardní chemoterapie dubletem.
- MeSH
- adenokarcinom * farmakoterapie patologie MeSH
- chinazoliny * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- cisplatina aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- erbB receptory * antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- míra přežití MeSH
- nádory plic * farmakoterapie komplikace patologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv etiologie MeSH
- pemetrexed aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Cieľ V štúdii fázy III INTEREST bolo 1 466 predliečených pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non–small-cell lung cancer, NSCLC) randomizovaných na liečbu gefi tinibom alebo docetaxelom. Ako predplánovanú analýzu sme prospektívne analyzovali dostupné tumorové biopsie za účelom skúmania vzťahu medzi biomarkermi a klinickými výsledkami. Metódy Biomarkery zahrňovali počet kópií receptoru epidermálneho rastového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) pomocou fl uorescenčnej in situ hybridizácie (374 dostupných vzoriek), expresiu EGFR proteínu pomocou imunohistochémie (n = 380), mutácie EGFR (n = 297) a KRAS (n = 275). Výsledky Pre všetky analyzované biomarkerové podskupiny bolo prežitie podobné pre gefi tinib aj docetaxel, so žiadnymi štatisticky signifi kantnými rozdielmi medzi liečbami a so žiadnymi signifi kantnými interakčnými testami medzi liečbou a biomarkerovým stavom. Pacienti s pozitívnou mutáciou EGFR mali dlhšie prežitie bez progresie (progression-free survival, PFS) (pomer rizík [hazard ratio,HR] 0,16; 95% interval spoľahlivosti [confi dence interval, CI] 0,05–0,49; p = 0,001) a vyššiu mieru objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) (42,1% vs. 21,1%; p = 0,04), a pacienti s vysokým počtom kópií EGFR mali vyšší ORR (13,0% vs. 7,4%; p = 0,04) s gefi tinibom vs. docetaxelom. Záver Tieto biomarkery sa nezdajú byť prediktívne faktory pre diferencované prežívanie medzi gefi tinibom a docetaxelom pri tejto indikácii u predtým liečených pacientov; avšak výsledky prežívania mohli byť ovplyvnené nasledujúcimi terapiami. Pre sekundárne ciele PFS a ORR boli pozorované niektoré výhody pre gefi tinib nad docetaxelom u pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR a u pa cientov s vysokým počtom kópií EGFR. Nebol prítomný štatisticky signifi kantný rozdiel medzi gefi tinibom a docetaxelom u biomarker-negatívnych pacientov. To naznačuje, že gefi tinib je schopný poskytovať podobné celkové prežitie ako docetaxel u pacientov v rámci širokého spektra klinických podskupín a že EGFR biomarkery ako napr. mutačný stav môžu dodatočne identifi - kovať pacientov, ktorí budú môcť pravdepodobne získať najväčší úžitok v PFS a ORR z gefi tinibu.
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- biopsie MeSH
- časové faktory MeSH
- chinazoliny terapeutické užití MeSH
- erbB receptory analýza antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- genová dávka MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- imunohistochemie MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- logistické modely MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery analýza genetika MeSH
- nádory plic enzymologie farmakoterapie genetika mortalita MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic enzymologie farmakoterapie genetika mortalita MeSH
- odds ratio MeSH
- prediktivní hodnota testů MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- proporcionální rizikové modely MeSH
- prospektivní studie MeSH
- protoonkogenní proteiny genetika MeSH
- ras proteiny chemická syntéza chemická syntéza MeSH
- taxoidy terapeutické užití MeSH
- výběr pacientů MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- komentáře MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
