PURPOSE: Docetaxel resistance is a significant obstacle in the treatment of prostate cancer (PCa), resulting in unfavorable patient prognoses. Intratumoral heterogeneity, often associated with epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), has previously emerged as a phenomenon that facilitates adaptation to various stimuli, thus promoting cancer cell diversity and eventually resistance to chemotherapy, including docetaxel. Hence, understanding intratumoral heterogeneity is essential for better patient prognosis and the development of personalized treatment strategies. METHODS: To address this, we employed a high-throughput single-cell flow cytometry approach to identify a specific surface fingerprint associated with docetaxel-resistance in PCa cells and complemented it with proteomic analysis of extracellular vesicles. We further validated selected antigens using docetaxel-resistant patient-derived xenografts in vivo and probed primary PCa specimens to interrogate of their surface fingerprint. RESULTS: Our approaches revealed a 6-molecule surface fingerprint linked to docetaxel resistance in primary PCa specimens. We observed consistent overexpression of CD95 (FAS/APO-1), and SSEA-4 surface antigens in both in vitro and in vivo docetaxel-resistant models, which was also observed in a cell subpopulation of primary PCa tumors exhibiting EMT features. Furthermore, CD95, along with the essential enzymes involved in SSEA-4 synthesis, ST3GAL1, and ST3GAL2, displayed a significant increase in patients with PCa undergoing docetaxel-based therapy, correlating with poor survival outcomes. CONCLUSION: In summary, we demonstrate that the identified 6-molecule surface fingerprint associated with docetaxel resistance pre-exists in a subpopulation of primary PCa tumors before docetaxel treatment. Thus, this fingerprint warrants further validation as a promising predictive tool for docetaxel resistance in PCa patients prior to therapy initiation.
- MeSH
- chemorezistence * MeSH
- docetaxel * farmakologie terapeutické užití MeSH
- epitelo-mezenchymální tranzice účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory prostaty * patologie farmakoterapie metabolismus MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Léky a léčivé přípravky jsou běžnou součástí klinické medicíny bez nichž si už nelze představit téměř žádný terapeutický postup založený na farmakologických principech. Mnoho léčivých přípravků má vedle příznivých a požadovaných léčebných účinků také vedlejší nebo toxický efekt na různé buňky a orgány v lidském organismu nevyjímaje – ledviny. Akutní léková toxicita je výzvou pro ošetřujícího lékaře, zejména pokud není očekávána a nesouvisí s dávkou podaného preparátu. Znalost možného fenotypu renálního akutního polékového postižení může napomoci ke správnému preventivnímu a terapeutickému postupu a tím také k úpravě renálních funkcí.
Medicinal products and drugs play a crucial role in clinical medicine, making it difficult to imagine any therapeutic procedures based solely on pharmacological principles without them. While these products can provide beneficial therapeutic effects, they may also cause side effects and toxic reactions that can impact various cells and organs in the body, including the kidneys, which are responsible for many drugs metabolism and elimination. Acute drug nephrotoxicity presents a significant challenge for physicians, particularly when it is unexpected and not related to the administered dose. Understanding the phenotype of acute kidney injury in cases of drug toxicity can aid in effective preventive and therapeutic management, ultimately helping to modify and preserve renal function.
Personalizace a individualizace terapie a diagnostiky pomocí pokročilých in vitro modelů využívajících tkáň pacienta je budoucností klinické medicíny. Tyto modely zahrnují organoidy, tedy trojrozměrné in vitro modely odvozené z dospělých nebo indukovaných pluripotentních kmenových buněk, modely orgánů na čipu a další kombinované modely. Kmenové buňky pro založení těchto kultur lze získat od pacienta za pomocí minimálně invazivních metod a expandovat in vitro pro následná personalizovaná využití. Tento přehledový článek shrnuje charakteristiky jednotlivých přístupů a jejich potenciální využití zejména v transplantační terapii diabetu mellitu a diabetického onemocnění ledvin. Oproti současným metodám transplantace pankreatu a pankreatických ostrůvků, respektive transplantace ledvin, nabízí tyto přístupy řadu výhod. Na závěr jsou prezentována současná klinická využití těchto modelů v prediktivním testování léčebné odpovědi a transplantační terapii s prvními klinickými studiemi využívajícími tyto modely v kauzální léčbě diabetu mellitu.
Personalization and individualization of therapy and diagnostics using advanced in vitro models utilizing patient tissue is the future of clinical medicine. These models include organoids, i.e., three-dimensional in vitro models derived from adult or induced pluripotent stem cells, organ-on-a-chip models, and other combination models. Stem cells for establishing these cultures can be obtained from the patient using minimally invasive methods and expanded in vitro for subsequent personalized applications. This review article summarizes the characteristics of each approach and their potential applications, particularly in transplantation therapy for diabetes mellitus and diabetic kidney disease. Compared with current approaches to pancreas and pancreatic islet transplantation and kidney transplantation, respectively, these approaches offer a number of potential advantages. In conclusion, the current clinical applications of these models in predictive testing of treatment response and transplantation therapy are presented, with the first clinical trials using these models in the causal treatment of diabetes mellitus.
