The aim of our study is to establish the frequency and spectrum of SLC26A4 mutations, that we consider to be the second most common cause of early hearing loss. Cohort of 300 to 400 patients with early hearing loss fulfilling diagnostic criteria, including GJB2 negativity, will be examined by direct sequencing and MLPA method to discover the presence of mutations, large deletions or other defects in SLC26A4 gene. On the basis of detected facts about frequency, spectrum and prevalence of SLC26A4 mutations we will design an algorithm for the selection of patients for the efficient analysis of SLC26A4 gene and competent approach to SLC26A4 positive patients care (Cochlear Implantation, endocrinological survey).

Cílem naší studie je zjištění frekvence a spektra mutací v genu SLC26A4, které předpokládáme jako druhou nejčastější příčinou časné ztráty sluchu. Soubor 300-400 pacientů s časnou ztrátou sluchu, splňujících diagnostická kritéria a u kterých již byly vyloučeny mutace v GJB2 genu vyšetříme pomocí přímého sekvenování a metody MLPA na přítomnost mutací, rozsáhlých delecí nebo jiných poruch v SLC26A4 genu. Na základě výsledků studie o frekvenci, spektru a prevalenci mutací v SLC26A4 navrhneme diagnostický algoritmus a metodické doporučení pro výběr pacientů k efektivnímu molekulárně genetickému vyšetření SLC26A4 genu a také vhodný postup pro péči o pacienty s prokázanými SLC26A4 mutacemi (kochleární implantace, endokrinologické vyšetření).

• MeSH
• aquaeductus vestibularis MeSH
• dospělí MeSH
• genetické testování MeSH
• hluchota genetika   MeSH
• kongenitální hypotyreóza MeSH
• membránové transportní proteiny MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA metody   využití   MeSH
• novorozenec MeSH
• poruchy sluchu MeSH
• preimplantační diagnóza MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• novorozenec MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• otorinolaryngologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Pendredův syndrom (PS, OMIM #274600) je autosomálně recesivně dědičné onemocnění, projevující se kombinací senzorineurální hluchoty a dyshormonogenetické strumy. U PS pravidelně nalézáme abnormální utváření struktur vnitřního ucha – rozšířený vestibulární akvadukt (EVA, Enlarged Vestibular Aqueduct) a/nebo Mondiniho dysplazii (MD). PS je způsoben mutacemi v genu SLC26A4 (nazývaný také PDS gen, OMIM *605646), který kóduje aniontový transportér pendrin, exprimovaný hlavně ve štítné žláze a vnitřním uchu. Pendrin ve štítné žláze je lokalizován na apikálním pólu tyreocytů. Jeho hlavní funkcí je přenos jodu z tyreocytů do koloidů v lumen folikulů, kde je následně jodid organifikován. Postižení štítné žlázy u Pendredova syndromu se manifestuje nejčastěji ve druhé dekádě života pod obrazem eutyroidní nebo hypotyroidní strumy, vzácně se projeví dyshormonogeneze již při narození a onemocnění je pak diagnostikováno novorozeneckým screeningem pro kongenitální hypotyreózu. Mutace v genu SLC26A4 způsobují kromě PS také nesyndromovou ztrátu sluchu spojenou s EVA (dříve nazývaná DFNB4, OMIM #600791). Nedávno byla u těchto chorob prokázána i digenická dědičnost – mutace v genu SLC26A4 v kombinaci s mutací v genu FOXI1 (OMIM *601093) nebo genu KCNJ10 (OMIM *602208). PS je nejčastější syndromovou hluchotou a gen SLC26A4 je zřejmě druhým nejčastějším genem zodpovědným za AR nesyndromovou ztrátu sluchu (po genu GJB2 pro Connexin 26, který je zodpovědný až za 40% AR nesyndromové ztráty sluchu). V ČR nedávno proběhla studie, která potvrdila mutace v genu SLC26A4 u 8,5 % převážně dětských pacientů s vrozenou ztrátou sluchu, ale jen méně než 27 % z nich mělo kompletně vyjádřený PS (všichni postpubertálně). Díky molekulárně genetickému vyšetření je tedy možné u pacientů s vysokou pravděpodobností předpovědět rozvoj poruchy štítné žlázy a včasným zásahem předejít rozvoji strumy. Vyšetření genu SLC26A4 je nově dostupné i v ČR.

Pendred syndrome (PS, OMIM #274600) is an autosomal recessive genetic disease, which becomes manifest in a combination of sensoric-neural deafness and dyshormonogenetic goitre. In the PS we frequently encounter abnormal formation of inner ear structures – enlarged vestibular aqueduct (EVA) and/or Mondini dysplasia (MD). PS is caused by mutations in the SLC26A4 gene (called also PDS gene, OMIM *605646), which encodes the anion transporter pendrin, expressed especially in thyroid gland and the inner ear. Pendrin in the thyroid gland is localized on the apical pole of thyreocytes. Its main function is the transport of iodine into colloids in follicle lumen, where it is subsequently bound to organic molecules. The affection of thyroid gland in the Pendred syndrome becomes manifest mostly in the second decade of life under the picture of euthyroid and hypothyroid goitre, rarely there is dyshormogenesis at birth and the disease is then diagnosed in the newborn screening for congenital hypothyreosis. The mutation in the SLC26A4 gene causes also a non-syndrome hearing loss associated with EVA (formerly called DFNB4, OMIM #600791). Only recently the digenetic heredity has been established – mutation in the SLC26A4 gene in combination with a mutation in the FOXI1 gene (OMIM *601093) or KCNJ10 gene (OMIM *602208). PS represents the most frequent syndrome deafness and the SLC26A4 gene is apparently the second most frequent gene responsible for AR non-syndrome hearing loss (after GJB2 gene for Connexin 26, which is responsible for 40% of AR non-syndrome hearing loss). A recently undertake study in the Czech Republic confirmed mutation in the SLC26A4 gene in 8.5% of predominantly child patients with inborn hearing loss; however only less than 27% of these children displayed a completely expressed PS (after puberty in all of them). Thanks to molecular genetic examination it is therefore possible to predict with high probability the development of thyroid gland disorder and to prevent the development of goitre by an early intervention. The examination of the SLC26A4 gene in presently available in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• PDS, gen SLC26A4, dyshormonogeneze, Mondiniho dysplazie, EVA syndrom,
• MeSH
• aquaeductus vestibularis abnormality   patologie   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické nemoci vrozené diagnóza   genetika   MeSH
• genetické testování MeSH
• hluchota diagnóza   genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• komorbidita MeSH
• kongenitální hypotyreóza diagnóza   genetika   komplikace   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nedoslýchavost etiologie   MeSH
• novorozenec MeSH
• percepční nedoslýchavost diagnóza   genetika   komplikace   MeSH
• spánková kost abnormality   MeSH
• štítná žláza fyziologie   patofyziologie   MeSH
• struma genetika   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• syndrom MeSH
• vnitřní ucho abnormality   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Mutations in SLC26A4 cause Pendred syndrome (PS) - hearing loss with goitre - or DFNB4 - non-syndromic hearing loss (NSHL) with inner ear abnormalities such as Enlarged Vestibular Aqueduct (EVA) or Mondini Dysplasia (MD). We tested 303 unrelated Czech patients with early hearing loss (298 with NSHL and 5 with PS), all GJB2-negative, for SLC26A4 mutations and evaluated their clinical and radiological phenotype. Among 115 available HRCT/MRI scans we detected three MD (2.6%), three Mondini-like affections (2.6%), 16 EVA (13 bilateral - 19.2% and 15.6% respectively) and 61 EVA/MD-negative scans (73.4%). We found mutation(s) in 26 patients (8.6%) and biallelic mutations in eight patients (2.7%) out of 303 tested. In 18 of 26 (69%) patients, no second mutation could be detected even using MLPA. The spectrum of SLC26A4 mutations in Czech patients is broad without any prevalent mutation. We detected 21 different mutations (four novel). The most frequent mutations were p.Val138Phe and p.Leu445Trp (18% and 8.9% of pathogenic alleles respectively). Among 13 patients with bilateral EVA, six patients (50%) carry biallelic mutations. In EVA -negative patients no biallelic mutations were found but 4.9% had monoallelic mutations. SLC26A4 mutations are present mostly in patients with EVA/MD and/or progressive HL and those with affected siblings.

• MeSH
• aquaeductus vestibularis patologie   MeSH
• fenotyp MeSH
• lidé MeSH
• membránové transportní proteiny genetika   MeSH
• mutace MeSH
• percepční nedoslýchavost genetika   patologie   MeSH
• prevalence MeSH
• syndrom MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH