Two novel, structurally unusual cysteine derivatives were isolated from the bulbs of Allium stipitatum (Allium subg. Melanocrommyum) and shown to be S-(2-pyridyl)cysteine N-oxide and S-(2-pyridyl)glutathione N-oxide. The former compound is the first example of a naturally occurring alliinase substrate that contains an N-oxide functionality instead of the S-oxide group. In addition, S-methylcysteine S-oxide (methiin) and S-(methylthiomethyl)cysteine 4-oxide (marasmin) were found in the bulbs. Presented data suggest that the previously reported identification of S-(2-pyridyl)cysteine S-oxide was most likely erroneous. The alliinase-mediated formation of pyridyl-containing compounds following disruption of A. stipitatum bulbs was studied by a combination of HPLC-MS, HPLC-PDA, DART-MS, and NMR techniques. It was found that no pyridyl-containing thiosulfinates are present in homogenized bulbs in detectable quantities. Instead, various pyridine N-oxide derivatives are formed, including N-hydroxypyridine-2(1H)-thione (pyrithione), 2-(methyldithio)pyridine N-oxide, 2-[(methylthio)methyldithio]pyridine N-oxide, di(2-pyridyl) disulfide N-oxide, and di(2-pyridyl) disulfide N,N'-dioxide. This represents the first report of pyrithione formation as a natural product.

• MeSH
• Allium chemie   MeSH
• hmotnostní spektrometrie MeSH
• kořeny rostlin chemie   metabolismus   MeSH
• lyasy štěpící vazby C-S metabolismus   MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• pyridiny chemie   izolace a purifikace   metabolismus   MeSH
• sloučeniny síry chemie   izolace a purifikace   metabolismus   MeSH
• thioketony chemie   izolace a purifikace   metabolismus   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• chelátory železa MeSH
• chelátory aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• indium metabolismus   toxicita   MeSH
• myši MeSH
• pyridiny analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH

We report in vitro and in vivo anti-inflammatory activities of a series of copper(II)-lawsone complexes of the general composition [Cu(Law)2(LN)x(H2O)(2-x)]·yH2O; where HLaw = 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone, x = 1 when LN = pyridine (1) and 2-aminopyridine (3) and x = 2 when LN = imidazole (2), 3-aminopyridine (4), 4-aminopyridine (5), 3-hydroxypyridine (6), and 3,5-dimethylpyrazole (7). The compounds were thoroughly characterized by physical techniques, including single crystal X-ray analysis of complex 2. Some of the complexes showed the ability to suppress significantly the activation of nuclear factor κB (NF-κB) both by lipopolysaccharide (LPS) and TNF-alpha (complexes 3-7 at 100 nM level) in the similar manner as the reference drug prednisone (at 1 μM level). On the other hand, all the complexes 1-7 decreased significantly the levels of the secreted TNF-alpha after the LPS activation of THP-1 cells, thus showing the anti-inflammatory potential via both NF-κB moderation and by other mechanisms, such as influence on TNF-alpha transcription and/or translation and/or secretion. In addition, a strong intracellular pro-oxidative effect of all the complexes has been found at 100 nM dose in vitro. The ability to suppress the inflammatory response, caused by the subcutaneous application of λ-carrageenan, has been determined by in vivo testing in hind-paw edema model on rats. The most active complexes 1-3 (applied in a dose corresponding to 40 μmol Cu/kg), diminished the formation of edema simalarly as the reference drug indomethacine (applied in 10 mg/kg dose). The overall effect of the complexes, dominantly 1-3, shows similarity to anti-inflammatory drug benoxaprofen, known to induce intracellular pro-oxidative effects.

• MeSH
• antiflogistika terapeutické užití   MeSH
• edém farmakoterapie   MeSH
• hmotnostní spektrometrie s elektrosprejovou ionizací MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• krystalografie rentgenová MeSH
• lidé MeSH
• měď chemie   terapeutické užití   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• naftochinony chemie   terapeutické užití   MeSH
• NF-kappa B antagonisté a inhibitory   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zánět farmakoterapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

To date, the only treatments developed for poisoning by organophosphorus compounds, the most toxic chemical weapons of mass destruction, have exhibited limited efficacy and versatility. The available causal antidotes are based on reactivation of the enzyme acetylcholinesterase (AChE), which is rapidly and pseudo-irreversibly inhibited by these agents. In this study, we developed a novel series of monoquaternary reactivators combining permanently charged moieties tethered to position 6- of 3-hydroxypyridine-2-aldoxime reactivating subunit. Highlighted representatives (21, 24, and 27; also coded as K1371, K1374, and K1375, respectively) that contained 1-phenylisoquinolinium, 7-amino-1-phenylisoquinolinium and 4-carbamoylpyridinium moieties as peripheral anionic site ligands, respectively, showed efficacy superior or comparable to that of the clinically used standards. More importantly, these reactivators exhibited wide-spectrum efficacy and were minutely investigated via determination of their reactivation kinetics in parallel with molecular dynamics simulations to study their mechanisms of reactivation of the tabun-inhibited AChE conjugate. To further confirm the potential applicability of these candidates, a mouse in vivo assay was conducted. While K1375 had the lowest acute toxicity and the most suitable pharmacokinetic profile, the oxime K1374 with delayed elimination half-life was the most effective in ameliorating the signs of tabun toxicity. Moreover, both in vitro and in vivo, the versatility of the agents was substantially superior to that of clinically used standards. Their high efficacy and broad-spectrum capability make K1374 and K1375 promising candidates that should be further investigated for their potential as nerve agents and insecticide antidotes.

• MeSH
• acetylcholinesterasa účinky léků   metabolismus   MeSH
• antidota chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• myši inbrední BALB C MeSH
• myši MeSH
• oximy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• reaktivátory cholinesterázy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• simulace molekulární dynamiky MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Labile redox-active iron ions have been implicated in various neurodegenerative disorders, including the Parkinson's disease (PD). Iron chelation has been successfully used in clinical practice to manage iron overload in diseases such as thalassemia major; however, the use of conventional iron chelators in pathological states without systemic iron overload remains at the preclinical investigative level and is complicated by the risk of adverse outcomes due to systemic iron depletion. In this study, we examined three clinically-used chelators, namely, desferrioxamine, deferiprone and deferasirox and compared them with experimental agent salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) and its boronate-masked prochelator BSIH for protection of differentiated PC12 cells against the toxicity of catecholamines 6-hydroxydopamine and dopamine and their oxidation products. All the assayed chelating agents were able to significantly reduce the catecholamine toxicity in a dose-dependent manner. Whereas hydrophilic chelator desferrioxamine exerted protection only at high and clinically unachievable concentrations, deferiprone and deferasirox significantly reduced the catecholamine neurotoxicity at concentrations that are within their plasma levels following standard dosage. SIH was the most effective iron chelator to protect the cells with the lowest own toxicity of all the assayed conventional chelators. This favorable feature was even more pronounced in prochelator BSIH that does not chelate iron unless its protective group is cleaved in disease-specific oxidative stress conditions. Hence, this study demonstrated that while iron chelation may have general neuroprotective potential against catecholamine auto-oxidation and toxicity, SIH and BSIH represent promising lead molecules and warrant further studies in more complex animal models.

• MeSH
• buňky PC12 MeSH
• chelátory železa * farmakologie   MeSH
• deferasirox farmakologie   MeSH
• deferipron farmakologie   MeSH
• deferoxamin farmakologie   MeSH
• dopamin farmakologie   MeSH
• katecholaminy farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• oxidační stres MeSH
• oxidopamin farmakologie   MeSH
• přetížení železem * MeSH
• železo farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Autoři předkládají případ 60letého pacienta s náhodně zjištěnou výraznou makrocytovou anémií a trombocytózou. Za pomoci paraklinických vyšetření je diagnostikován myelodysplastický syndrom (MDS) typu 5q- syndromu. Pacient je od počátku závislý na transfuzích erytrocytů, zprvu úspěšná chelatace selhává zejména pro neochotu pacienta spolupracovat. V době, kdy je u pacienta jednoznačně indikován lenalidomid, nedaří se pro něj tento preparát získat. Po 53 měsících od diagnózy choroba progreduje do MDS typu RAEB. Aniž by došlo k rozvoji akutní leukemie, umírá pacient pod obrazem hepatorenálního selhání. Na příčině smrti se podílí těžká sideróza orgánů, především jater a srdce. Součástí sdělení je pitevní zpráva a fotodokumentace histologických preparátů post mortem, které dokládají jak hemosiderózu životně důležitých orgánů, tak i patologicko-anatomické změny vedoucí k jejich selhání. Práce ukazuje těžké poškození orgánů, ke kterému dochází u neléčených pacientů při přetížení železem. Dnes však může hematolog u dlouhodobě transfundovaných nemocných s MDS předejít fatálnímu poškození orgánů včas indikovanou a důsledně dodržovanou terapií chelátory železa a pokusit se odstranit závislost na transfuzích podáním erytopoetinu, případně při neúspěchu této léčby podat lenalidomid.

The authors present a case of a 60-year-old patient with incidentally uncovered significant macrocytic anaemia and thrombocytosis. Myelodysplastic syndrome, namely 5q- syndrome was diagnosed. From the beginning, the patient was dependent on red blood cell transfusions. Chelation was initially successful, but later it failed especially due to the patient's non compliance. At the time when treatment with lenalidomide was clearly indicated, it was not possible to obtain this medication. At 53 months from diagnosis, the disease progressed to RAEB. The patient died of liver and renal failure without developing acute leukaemia. Severe hemosiderosis of the organs, especially the liver and heart, was one of the causes of death. The article includes the autopsy report and photographs of the relevant histological slides, showing hemosiderosis of the vital organs and pathological-anatomical changes that led to their failure. The paper shows severe organ damage that occurs in patients with untreated iron overload. However, haematologists can currently prevent fatal organ damage in long-term transfused patients suffering from myelodysplastic syndrome with the aid of timely and consistent iron chelator therapy and by attempting to elimi-nate the dependence on transfusions using erythropoietin or in case of its failure by administering lenalidomide.

• Klíčová slova
• 5q-syndrom, chelatace železa,
• MeSH
• chelátory železa * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronické selhání ledvin etiologie   MeSH
• deferipron MeSH
• fatální výsledek MeSH
• ferritin krev   MeSH
• hemosideróza etiologie   patologie   MeSH
• jaterní cirhóza etiologie   MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• přetížení železem * etiologie   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• refrakterní anemie s nadbytkem blastů * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• selhání jater etiologie   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   MeSH
• transfuze erytrocytů škodlivé účinky   MeSH
• trombocytopenie krev   MeSH
• ukončení terapie pacientem MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• chelátová terapie * trendy   MeSH
• deferasirox aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• talasemie farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• ferritin analýza   MeSH
• hemosideróza diagnóza   MeSH
• játra MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie * MeSH
• přetížení železem MeSH
• srdce MeSH
• talasemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• železo analýza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

Chelatační léčba je nezbytnou součástí terapie hematologických pacientů s chronickou transfuzní léčbou, kteří jsou ohroženi přetížením železem (Fe) nebo již vykazují jeho známky. V našich podmínkách jsou opakované dlouhodobé krevní převody u dospělých pacientů se selháním krvetvorby nejčastěji nutné u nemocných s myelodysplastickým syndromem (MDS), méně u nemocných s myelofibrózou dřeně, paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH) a poměrně vzácnou chronickou aplastickou anemií (AA). Mnohem vzácnější jsou pak anemie ze skupiny vrozených anemií, jako jsou vrozené AA, dyserytropoetické anemie, talasemie a poruchy enzymů (tabulka 1).

• Klíčová slova
• Exjade, Ferriprox, Desferal,
• MeSH
• anemie klasifikace   komplikace   terapie   MeSH
• benzoáty škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• deferasirox MeSH
• deferipron MeSH
• deferoxamin škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• krevní transfuze využití   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy komplikace   terapie   MeSH
• potransfuzní reakce MeSH
• přetížení železem farmakoterapie   MeSH
• pyridony škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

• MeSH
• chelátová terapie MeSH
• deferipron * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• ferritin analýza   MeSH
• funkční vyšetření srdce MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• přetížení železem MeSH
• talasemie * farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• železo analýza   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH