Osteogenesis imperfecta (OI) is a genetically heterogenous disorder most often due to heterozygosity for mutations in the type I procollagen genes, COL1A1 or COL1A2. The disorder is characterized by bone fragility leading to increased fracture incidence and long-bone deformities. Although multiple mechanisms underlie OI, endoplasmic reticulum (ER) stress as a cellular response to defective collagen trafficking is emerging as a contributor to OI pathogenesis. Herein, we used 4-phenylbutiric acid (4-PBA), an established chemical chaperone, to determine if treatment of Aga2+/- mice, a model for moderately severe OI due to a Col1a1 structural mutation, could attenuate the phenotype. In vitro, Aga2+/- osteoblasts show increased protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) activation protein levels, which improved upon treatment with 4-PBA. The in vivo data demonstrate that a postweaning 5-week 4-PBA treatment increased total body length and weight, decreased fracture incidence, increased femoral bone volume fraction (BV/TV), and increased cortical thickness. These findings were associated with in vivo evidence of decreased bone-derived protein levels of the ER stress markers binding immunoglobulin protein (BiP), CCAAT/-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP), and activating transcription factor 4 (ATF4) as well as increased levels of the autophagosome marker light chain 3A/B (LC3A/B). Genetic ablation of CHOP in Aga2+/- mice resulted in increased severity of the Aga2+/- phenotype, suggesting that the reduction in CHOP observed in vitro after treatment is a consequence rather than a cause of reduced ER stress. These findings suggest the potential use of chemical chaperones as an adjunct treatment for forms of OI associated with ER stress. © 2022 The Authors. Journal of Bone and Mineral Research published by Wiley Periodicals LLC on behalf of American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR).

• MeSH
• butylaminy MeSH
• fenotyp MeSH
• kolagen typu I metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• molekulární chaperony metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• osteoblasty metabolismus   MeSH
• osteogenesis imperfecta * farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• osteogeneze MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Spinální svalová atrofie (SMA) I. a II. typu (Werdnigova-Hoffmannova choroba) je závažné autozomálně recesivně dědičné nervosvalové onemocnění dětského věku. Kauzální gen SMN (survival motor neuron) je duplikován v telomerické (SMN1) a centromerické (SMN2) kopii. Inhibitory histonových deacetyláz fenylbutyrát (PBA) a kyselina valproová (VPA) mohou modifikovat sestřihový vzorec genu SMN2 u SMA pacientů zvýšením hladiny transkripčního produktu genu SMN2 o plné délce, a tím zvýšit i množství SMN proteinu. Cílem naší pilotní studie bylo otestovat vztah mezi počtem kopií genu SMN2, změnami exprese mRNA genu SMN2 a klinickými výsledky u malého souboru pacientů se SMA I. a II. typu na medikaci PBA (N = 6) nebo VPA (N = 11). Klinický efekt byl hodnocen pomocí Hammersmith funkční motorické škály před zahájením a po 8 týdnech medikace. 2 pacienti ze 4 ve skupině medikované PBA a 5 pacientů z 11 ve skupině s VPA vykazovalo zvýšení o 3 nebo 4 body Hammersmith škály. U 4 pacientů došlo ke zvýšení o 4 body Hammersmith škály, ale jen u 2 z nich k významnějšímu nárůstu hladiny mRNA genu SMN2 o plné délce. Dosažené výsledky prokázaly opodstatněnost budoucích rozsáhlejších intervenčních klinických studií s inhibitory histonových deacetyláz.

Spinal muscular atrophy (SMA) type I and II (Werdnig-Hoffmann disease) is a serious autosomal recessive neuromuscular disease in children. The SMA causing gene – survival motor neuron gene (SMN) is duplicated, with telomeric copy (SMN1) and centromeric copy (SMN2). Histone deacetylase inhibitors phenylbutyrate (PBA) and valproic acid (VPA) can modify the pattern of SMN2 splicing in SMA patients towards increase of full-length SMN2 mRNA and amount of the SMN protein. The aim of our study was to correlate SMN2 gene copy numbers and changes in expression of full length mRNA with clinical outcomes in small groups of SMA type I and II patients treated with PBA (N = 6) or VPA (N = 11). The Hammersmith functional motor scale was evaluated at baseline and after 8 weeks of medication. 2 patients out of 4 in the PBA group and 5 patients out of 11 in the VPA group showed an increase of 3 or 4 points in the Hammersmith scale. 4 patients showed the increase of 4 points in the Hammersmith scale but only 2 had significantly increased levels of full-length SMN2 mRNA. The results obtained during therapy justify future interventional trials with histone deacetylase inhibitors.

• MeSH
• cytogenetické vyšetření metody   využití   MeSH
• dítě MeSH
• exprese genu genetika   MeSH
• farmakologické účinky MeSH
• fenotyp MeSH
• fenylbutyráty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• financování organizované MeSH
• histondeacetylasy genetika   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory histondeacetylas MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• kyselina valproová aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• motorické dovednosti fyziologie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• spinální svalové atrofie v dětství genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Cíle. Rodičovské vyhoření je relativně nově zkoumaným fenoménem, projevuje se vyčerpáním v rodičovské roli, emocionálním odstupem od vlastních dětí a negativním hodnocením sebe jako rodiče. Parental Burnout Assessment (PBA) je v současnosti zlatým standardem v měření rodičovského vyhoření. Cílem této studie bylo prozkoumat psychometrické vlastnosti českého překladu Parental Burnout Assessment – otestovat jeho shodu s teoretickou čtyřfaktorovou strukturou, určit jeho vnitřní konzistenci a dále souvislosti mezi skórem rodičovského vyhoření a některými sociodemografickými charakteristikami. Metody. Vzorek sestával z 355 rodičů žijících v České republice (219 matek a 136 otců), struktura vzdělání výzkumného vzorku neodpovídala normální populaci České republiky (vyšší frekvence rodičů s vysokoškolským vzděláním). Studie byla provedena v rámci druhé vlny mezinárodního výzkumu rodičovského vyhoření (International Investigation of Parental Burnout; IIPB; Factors in Parental Satisfaction and Exhaustion). Hypotézy. Autoři očekávali dobrou reliabilitu (konzistenci) české verze škály, vyšší vyhoření u matek ve srovnání s otci a nízkou korelaci s dalšími sociodemografickými faktory. Statistická analýza. Faktorová struktura byla zkoumána konfirmační faktorovou analýzou. Pro testování vnitřní konzistence bylo použito McDonaldovo omega, pro výpočet vztahů mezi sociodemografickými proměnnými a rodičovským vyhořením neparametrické Kendallovy korelace. Výsledky. Konfirmační faktorová analýza podpořila čtyřfaktorový model i model s jedním latentním faktorem druhého řádu. Vnitřní konzistence měřená pomocí McDonaldovy omegy byla vysoká. Matky vykazovaly vyšší rodičovské vyhoření ve srovnání s otci a vyhoření matek se zvyšovalo s počtem dětí a s počtem dětí mladších 4 let. Vyhoření otců se zvyšovalo s počtem synů a počtem dětí ve věku 5 až 9 let. Limity výzkumu. Hlavním limitem studie byla nereprezentativita vzorku, a to zejména vysoká úroveň vzdělání respondentů. Dalším limitem je to, že data byla sbírána v období končící první vlny epidemie covidu-19, což mohlo ovlivnit míru vyhoření českých rodičů.

Objectives. Parental burnout is a relatively newly studied phenomenon characterized by exhaustion in one’s parental role, emotional distance from children and low parental self-esteem. Parental Burnout Assessment (PBA) is the current gold-standard instrument for the measurement of parental burnout (PB). The aim of this study is to examine the psychometric properties of the Czech translation of the PBA (PBA-Czech). We tested the theoretical four-factor structure of PBA-Czech and its internal consistency. We also calculated the correlations of PBA scores with some sociodemographic characteristics. Sample and settings. Data were collected from 355 highly-educated parents living in the Czech Republic, of whom 219 were mothers and 136 fathers. The study was conducted as part of the second wave of the International Investigation of Parental Burnout (IIPB), Factors in Parental Satisfaction and Exhaustion. Hypotheses. We expected good reliability of the Czech version of the scale and a similar frequency of the particular burnout stages as measured in the original Belgian population. We also expected higher burnout in mothers compared to fathers and low correlations with other socio-demographic factors. Statistic analysis. The factor structure was examined by confirmatory factor analyses. For testing the internal consistency we used Cronbach’s alpha. Nonparametric Kendall correlations, Chi Squared Automatic Interaction Detection and General Linear Model were used for calculating relations between sociodemographic variables and PB. Results. The confirmatory factor analyses supported both the four-factor model and the second-order factor model. The inner consistency measured by Cronbach’s alpha was high. Mothers showed higher PB compared to fathers and mothers’ burnout increased with a number of children as well as with a number of children under 4 years of age. Fathers’ burnout increased with a number of sons. In both mothers and fathers, their burnout was decreasing with age with a similar slope. Limitations. The main limitation of our study was a non-random sample selection strategy and the high level of education in our sample. Another limitation relates to the time of the data collection at the end of the COVID pandemic as it could have affected the level of PB.

Coassembly behavior of the double hydrophilic block copolymer poly(4-hydroxystyrene)-block-poly(ethylene oxide) (PHOS-PEO) with three amphiphilic phenylboronic acids (PBA) differing in hydrophobicity, 4-dodecyloxyphenylboronic acid (C12), 4-octyloxyphenylboronic acid (C8), and 4-isobutoxyphenylboronic acid (i-Bu) was studied in alkaline aqueous solutions and in mixtures of NaOHaq/THF by spin-echo (1)H NMR spectroscopy, dynamic and electrophoretic light scattering, and SAXS. The study reveals that only the coassembly of C12 with PHOS-PEO provides spherical nanoparticles with intermixed PHOS and PEO blocks, containing densely packed C12 micelles. NMR measurements have shown that spatial proximity of PHOS-PEO and C12 leads to the formation of ester bonds between -OH of PHOS block and hydroxyl groups of -B(OH)2. Due to the presence of PBA moieties, the release of compounds with 1,2- or 1,3-dihydroxy groups loaded in the coassembled PHOS-PEO/PBA nanoparticles by covalent binding to PBA can be triggered by addition of a surplus of glucose that bind to PBA competitively. The latter feature has been confirmed by fluorescence measurements using Alizarin Red as a model compound. Nanoparticles were proved to exhibit swelling in response to glucose as detected by light scattering.

• MeSH
• anthrachinony chemie   MeSH
• fenoly chemie   MeSH
• glukosa chemie   MeSH
• inzulin chemie   MeSH
• kinetika MeSH
• kyseliny boronové chemie   MeSH
• léky s prodlouženým účinkem MeSH
• micely MeSH
• nanočástice chemie   ultrastruktura   MeSH
• polyethylenglykoly chemie   MeSH
• polymerizace MeSH
• roztoky MeSH
• uvolňování léčiv MeSH
• voda MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH