Cíl Přestože již bylo prokázáno, že inhibitory tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitor, TKI) receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) jsou u pacientů s adenokarcinomem plic s aktivující mutací EGFR účinnější než u pacientů s tímto genem divokého typu, je v první skupině přítomno zhruba 30 % pacientů, kteří na TKI neodpovídají. Molekulární základ této zásadní heterogenity odpovědí není znám. Naším cílem bylo najít molekulární aberace, které na celogenomové úrovni přispívají k progresi onemocnění, a určit prognostickou signaturu specifi ckou pro pacienty s aktivující mutací EGFR. Pacienti a metody Nejprve jsme pomocí microarray pro vysokodenzitní komparativní genomovou hybridizaci (high-density array comparative genomic hybridization) v souboru 138 tkání adenokarcinomu prozkoumali molekulární rozdíly mezi nádory s aktivující mutací EGFR a nádory s genem divokého typu. Potom jsme u jiné nezávislé skupiny 114 pacientů validovali klinický význam alterací počtu kopií (copy-number alteration, CNA) pro predikci celkového přežití a přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS). V posledním kroku jsme u 23 pacientů s mutací EGFR léčených EGFR TKI zkoumali spojení mezi CNA a odpovědí na EGFR-TKI. Výsledky Určili jsme chromosomové oblasti s rozdíly v CNA mezi nádory s aktivující mutací EGFR a nádory divokého typu a zjistili jsme přítomnost vysoké míry shlukování aberací na chromosomu 7p. Klastr šesti reprezentativních genů na chromosomu 7p předpovídal celkové přežití a přežití bez známek onemocnění pacientů s aktivující mutací EGFR, ale ne u pacientů s genem divokého typu. Důležité je zjištění, že současná přítomnost většího počtu genů se zvýšenou hodnotou CNA v tomto klastru u pacientů s aktivující mutací EGFR korelovala s méně příznivou odpovědí na EGFR-TKI. Závěr Naše výsledky významným způsobem přispívají k objasnění příčin heterogenních odpovědí pacientů s aktivující mutací EGFR na léčbu EGFR-TKI. Mohly by přispět ke zlepšení léčby pacientů v této populaci.

PURPOSE: Although epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been proven more effective for patients with lung adenocarcinoma with EGFR-activating mutation rather than wild type, the former group still includes approximately 30% nonresponders. The molecular basis of this substantial response heterogeneity is unknown. Our purpose was to seek molecular aberrations contributing to disease progression at the genome-wide level and identify the prognostic signature unique to patients with EGFR-activating mutation. PATIENTS AND METHODS: We first investigated the molecular differences between tumors with EGFR-activating mutation and wild-type tumors by conducting high-density array comparative genomic hybridization on a collection of 138 adenocarcinoma tissues. We then used an independent group of 114 patients to validate the clinical relevance of copy-number alterations (CNAs) in predicting overall and disease-free survival. Finally, focusing on 23 patients with EGFR mutation receiving EGFR-TKI treatment, we investigated the association between CNAs and response to EGFR-TKIs. RESULTS: We identified chromosome regions with differential CNAs between tumors with EGFR-activating mutation and wild-type tumors and found the aberration sites to cluster highly on chromosome 7p. A cluster of six representative chromosome 7p genes predicted overall and disease-free survival for patients with EGFR-activating mutation but not for those with wild type. Importantly, simultaneous presence of more genes with increased CNAs in this cluster correlated with less favorable response to EGFR-TKIs in patients with EGFR-activating mutation. CONCLUSION: Our results shed light on why responses to EGFR-TKIs are heterogeneous among patients with EGFR-activating mutation. They may lead to better patient management in this population.

• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• DNA nádorová genetika   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• genom lidský MeSH
• genová dávka MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 7 genetika   MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• následné studie MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• prognóza MeSH
• senioři MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

In 2008, we published the first set of guidelines for standardizing research in autophagy. Since then, this topic has received increasing attention, and many scientists have entered the field. Our knowledge base and relevant new technologies have also been expanding. Thus, it is important to formulate on a regular basis updated guidelines for monitoring autophagy in different organisms. Despite numerous reviews, there continues to be confusion regarding acceptable methods to evaluate autophagy, especially in multicellular eukaryotes. Here, we present a set of guidelines for investigators to select and interpret methods to examine autophagy and related processes, and for reviewers to provide realistic and reasonable critiques of reports that are focused on these processes. These guidelines are not meant to be a dogmatic set of rules, because the appropriateness of any assay largely depends on the question being asked and the system being used. Moreover, no individual assay is perfect for every situation, calling for the use of multiple techniques to properly monitor autophagy in each experimental setting. Finally, several core components of the autophagy machinery have been implicated in distinct autophagic processes (canonical and noncanonical autophagy), implying that genetic approaches to block autophagy should rely on targeting two or more autophagy-related genes that ideally participate in distinct steps of the pathway. Along similar lines, because multiple proteins involved in autophagy also regulate other cellular pathways including apoptosis, not all of them can be used as a specific marker for bona fide autophagic responses. Here, we critically discuss current methods of assessing autophagy and the information they can, or cannot, provide. Our ultimate goal is to encourage intellectual and technical innovation in the field.

• MeSH
• autofagie * fyziologie   MeSH
• autofagozomy MeSH
• biologické markery MeSH
• biotest normy   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomy MeSH
• proteiny spojené s autofagií metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH
• směrnice MeSH

• MeSH
• autofagie * fyziologie   MeSH
• biotest metody   normy   MeSH
• lidé MeSH
• počítačová simulace MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• směrnice MeSH

• MeSH
• hlava chirurgie   MeSH
• krk chirurgie   MeSH
• otorinolaryngologické chirurgické výkony MeSH
• otorinolaryngologické nemoci diagnóza   chirurgie   MeSH
• pooperační péče MeSH

• Konspekt
• Ortopedie. Chirurgie. Oftalmologie
• NLK Obory
• chirurgie
• otorinolaryngologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

• MeSH
• chirurgie operační MeSH
• endovaskulární výkony MeSH
• miniinvazivní chirurgické výkony MeSH
• nemoci cév chirurgie   terapie   MeSH
• výkony cévní chirurgie * MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• chirurgie
• angiologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie
• učebnice vysokých škol