In spite of concerted effort, a number of types of cancer are very hard to cure or are beyond any treatment with resection being the only option in a limited number of patients. Therefore, new and efficient therapeutic approach is needed. We have recently discovered that mitochondrial respiration is essential for cancer cells to form and progress tumours. In the context of tumour formation/progression, respiration is unrelated to ATP provision; rather, it is required for efficient pyrimidine synthesis due to the role of respiration in ubiquinone cycling, the coenzyme being essential for the rate-limiting step in pyrimidine de novo biosynthetic pathway. Therefore, we propose that targeting respiration is potentially a very efficient way to treat cancer, since cancer cells will not mutate their genes necessary to maintain respiration. Our hypothesis is that different types of cancer have different requirement for 'respiration threshold' needed for their proliferation. We refer to this phenomenon as 'OXPHOS Addiction' and propose it as a novel approach to efficient tumour therapy.

Navzdory velkému úsilí je řada typů nádorových onemocnění téměř či zcela neléčitelná s tím, že resekce je u určitého počtu pacientů jedinou možností. Proto je zapořebí nový, účinnější způsob léčby. Nedávno jsme zjistili, že mitochondriální respirace je zcela nutná pro proces tvorby a růstu nádoru rakovinnými buňkami. V kontextu tvorby a růstu nádorů nesouvisí respirace s tvorbou ATP, nýbrž je potřebná pro efektivní tvorbu pyrimidinů kvůli své roli v redoxním cyklování ubichinonu, přičemž tento koenzym je pořebný pro průběh důležitého kroku de novo biosyntézy pyrimidinů. Proto navrhujeme cílení na respiraci jako potenciálně velmi účinný způsob léčby nádorových onemocnění, neboť nádorové buňky nemohou mutovat svoje geny důležité pro udržení respirace. Naše nová hypotéza říká, že různé typy nádorů mají různou prahovou hladinu respirace, která je potřebná pro jejich proliferaci. Tomuto fenoménu říkáme OXPHOS adikce a navrhujeme ji jako nový, účinný přístup k léčbě nádorů.

• MeSH
• dihydroorotátdehydrogenasa škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA MeSH
• mitochondrie patologie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádory etiologie   terapie   MeSH
• oncogene addiction MeSH
• oxidativní fosforylace MeSH
• protinádorové látky MeSH
• pyrimidiny MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is widespread and has increasing incidence. Besides affecting a growing portion of the population, it is considered a pre-cancerous state for pancreatic cancer, which cannot be treated at present. The most frequent drug against T2DM is the bisguanide compound metformin. This agent is now also tested as a potential drug against pancreatic cancer. It has been shown that both anti-cancer and anti-diabetic effects of metformin are dependent on the mitochondrial respiratory complex I. Therefore, we modified metformin using a specific approach to target it to the interface between mitochondrial matrix and inner membrane. The effect of this compound against pancreatic tumours and symptoms of T2DM is some 10e3 higher than that of the parental agent, metformin. This project will focus on understanding the molecular mechanism of the effect of the new compound and on its testing in pre-clinical models of both pathologies. We expect very important findings relevant to basic research and, in particular, linked to applied, translational research.

Diabetes melitus 2. typu (DM2T) je velice rozšířený syndrom s vzestupnou incidencí. Kromě toho, že postihuje stále větší část populace, jedná se i o prekancerogenní stav nádoru slinivky břišní, která je zcela neléčitelná. Nejvíce rozšířenou lěčbou DM2T je metformin, látka ze skupiny bisguanidů. Metformin je nyní také testován jako potenciální léčivo proti nádorům slinivky břišní. Ukazuje se, že jak protirakovinný, tak i anti-diabetický účinek metforminu je závislý na inhibici mitochondriálního respiračního komplexu I. Proto jsme metformin modifikovali specifickou reakcí tak, aby nová látka měla povahu delokalizovaného kationtu, a proto se hromadila v interfázi mezi vnitřní mitochondriální membránou a mitochondriální matrix. Tato látka má proti nádorům štítné žlázy a proti symptomům DM2T asi o tři řády vyšší účinek než parentální látka, metformin. Tento projekt se bude soustředit na pochopení molekulárního mechanismu účinku nové látky a testování na preklinických modelech obou chorob. Očekáváme velmi významné výsledky základního a hlavně aplikovaného, translačního výzkumu.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• hypoglykemika terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metformin MeSH
• mitochondrie účinky léků   MeSH
• nádory slinivky břišní farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• vyvíjení léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• diabetologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Přednáška, která se zaměřila na trendy v léčbě nádorových onemocnění. Určeno odborné veřejnosti.

• Klíčová slova
• MitoTam,
• MeSH
• biomedicínský výzkum MeSH
• farmakoterapie MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lékařská onkologie trendy   MeSH
• mitochondrie MeSH
• nádory terapie   MeSH
• Publikační typ
• přednášky MeSH
• zprávy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Complex II (CII) activity controls phenomena that require crosstalk between metabolism and signaling, including neurodegeneration, cancer metabolism, immune activation, and ischemia-reperfusion injury. CII activity can be regulated at the level of assembly, a process that leverages metastable assembly intermediates. The nature of these intermediates and how CII subunits transfer between metastable complexes remains unclear. In this work, we identify metastable species containing the SDHA subunit and its assembly factors, and we assign a preferred temporal sequence of appearance of these species during CII assembly. Structures of two species show that the assembly factors undergo disordered-to-ordered transitions without the appearance of significant secondary structure. The findings identify that intrinsically disordered regions are critical in regulating CII assembly, an observation that has implications for the control of assembly in other biomolecular complexes.

• MeSH
• katalytická doména * MeSH
• sekundární struktura proteinů MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

A recent paper published in Nature Medicine reported on the Phase I clinical trial of a mitochondria-targeting anti-cancer agent IACS-01059 in patients with acute myeloid leukemia (AML) and solid tumors [...].

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Mammalian genes were long thought to be constrained within somatic cells in most cell types. This concept was challenged recently when cellular organelles including mitochondria were shown to move between mammalian cells in culture via cytoplasmic bridges. Recent research in animals indicates transfer of mitochondria in cancer and during lung injury in vivo, with considerable functional consequences. Since these pioneering discoveries, many studies have confirmed horizontal mitochondrial transfer (HMT) in vivo, and its functional characteristics and consequences have been described. Additional support for this phenomenon has come from phylogenetic studies. Apparently, mitochondrial trafficking between cells occurs more frequently than previously thought and contributes to diverse processes including bioenergetic crosstalk and homeostasis, disease treatment and recovery, and development of resistance to cancer therapy. Here we highlight current knowledge of HMT between cells, focusing primarily on in vivo systems, and contend that this process is not only (patho)physiologically relevant, but also can be exploited for the design of novel therapeutic approaches.

• MeSH
• energetický metabolismus MeSH
• fylogeneze MeSH
• mitochondrie * metabolismus   MeSH
• nádory * genetika   metabolismus   MeSH
• savci MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• komentáře MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• imunoterapie * MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• práce podpořená grantem MeSH