Nervově paralytická látka tabun inhibuje enzym acetylcholinesterasu (AChE; EC 3.1.1.7) za vzniku kovalentní vazby. Díky tomu nemůže tento enzym plnit v organizmu svou funkci a následně dochází k cholinergní krizi. Reaktivátory AChE (pralidoxim, obidoxim a HI-6) se užívají jakožto kauzální antidota při otravách nervově paralytickými látkami. Jejich úkolem je štěpit vzniklou vazbu mezi enzymem a inhibitorem. Bohužel jejich schopnost reaktivovat tabunem inhibovanou AChE je nízká. Cílem této práce bylo najít nejúčinnější reaktivátor AChE inhibované tabunem. Bylo otestováno osm reaktivátorů AChE – pralidoxim, obidoxim, trimedoxim, HI-6, methoxim, Hlö-7 a nově syntetizované reaktivátory K027 a K048. Všechny látky byly testovány standardním in vitro reaktivačním testem (pH 8, 25 °C, inhibice 30 min, reaktivace 10 min). Z výsledků vyplývá, že jen trimedoxim dosáhl 50 % reaktivace enzymu. Této poměrně silné reaktivační schopnosti bylo dosaženo při vysoké koncentraci reaktivátoru (10-2 M). Pouze čtyři látky (trimedoxim, obidoxim, K027 a K048) reaktivovaly tabunem-inhibovanou AChE při nižší koncentraci 10-4 M (pravděpodobně dosažitelné in vivo) v rozmezí od 10 do 18 %.

The nerve agent tabun inhibits acetylcholinesterase (AChE; EC 3.1.1.7) by the formation of a covalent bond with the enzyme. Afterwards, AChE is not able to fulfil its role in the organism and subsequently cholinergic crisis occurs. AChE reactivators (pralidoxime, obidoxime and HI-6) as causal antidotes are used for the cleavage of the bond between the enzyme and nerve agent. Unfortunately, their potency for reactivation of tabun-inhibited AChE is poor. The aim of the study was to choose the most potent reactivator of tabun-inhibited AChE. We have tested eight AChE reactivators – pralidoxime, obidoxime, trimedoxime, HI-6, methoxime, Hlö-7 and our newly synthesized oximes K027 and K048. All reactivators were tested using our standard in vitro reactivation test (pH 8, 25°C, time of inhibition by the nerve agent 30 minutes, time of reactivation by AChE reactivator 10 minutes). According to our results, only trimedoxime was able to achieve 50% reactivation potency. However, this relatively high potency was achieved at high oxime concentration (10-2 M). At a lower concentration of 10-4 M (the probably attainable concentration in vivo), four AChE reactivators (trimedoxime, obidoxime, K027, and K048) were able to reactivate AChE inhibited by tabun reaching from 10 to 18 %.

• MeSH
• cholinesterasové inhibitory farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• reaktivátory cholinesterasy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• techniky in vitro MeSH

• MeSH
• chemické bojové látky MeSH
• organofosfáty škodlivé účinky   MeSH

• MeSH
• chemická válka MeSH
• chemické bojové látky toxicita   MeSH
• organofosfáty toxicita   MeSH
• sarin toxicita   MeSH
• soman toxicita   MeSH
• terorismus MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• toxikologie
• urgentní lékařství

V pokusech na myších samcích byla sledována terapeutická účinnost vybraných reaktivátorůacetylcholinesterasy (obidoxim, oxim HI-6, trimedoxim) vůči akutní otravě tabunem v závislosti najejich dávce. Srovnání hodnot střední smrtné dávky (LD50) tabunu při intoxikaci ovlivněné antidotníterapií skládající se z atropinu a některého z testovaných oximů prokázalo, že u všech tří sledovanýchoximů jejich dávka výrazně ovlivňuje jejich účinek. Nejvyšší účinnosti bylo vždy dosaženo připodání oximů v maximální terapeutické dávce (20 % LD50). Ze srovnání účinnosti ekviefektivníchdávek testovaných oximů vyplývá, že ve všech dávkách nejúčinněji eliminuje akutní letální účinkytabunu trimedoxim a naopak jako nejméně účinný se jeví obidoxim, i když v nejnižší testované dávce(2 % LD50) rozdíly mezi terapeutickou účinností jednotlivých oximů nejsou statisticky významné.Oxim HI-6 je statisticky významně účinnější než obidoxim (v dávce odpovídající 20 % LD50), aleméně účinný než trimedoxim (v dávce odpovídající 5% LD50). Dosažené výsledky ukázaly, že oximHI-6, tolik účinný vůči jiné nervově paralytické látce somanu, není nejvýhodnějším reaktivátoremacetylcholinesterasy pro terapii akutních otrav tabunem, i když jeho nižší účinnost je částečněeliminována možností vyššího dávkování v humánní medicíně díky nižší toxicitě pro savce. Nejvhodnějšímreaktivátorem acetylcholinesterasy k eliminaci akutních letálních toxických účinků tabunuse jeví trimedoxim. Obidoxim, který je toho času vůbec nejpoužívanějším reaktivátorem acetylcholinesterasyv terapii otrav NPL, je podobně jako v případě otravy somanem relativně nejméněvhodným oximem zaručujícím přežití letálních otrav tabunem.

The therapeutic efficacy of selected reactivators of acetylcholinesterase (obidoxime, oxime HI-6,trimedoxime) against acute tabun poisoning in dependence on their dose was examined in experimentson male mice. A comparison of the values of the medium lethal dose (LD50) of tabun in theintoxication influenced by an antidote therapy consisting of atropin and some of the oximes testedrevealed that in all three oximes under study their dose markedly influenced their effect.The highestefficacywas always achieved when oximes were administered in the maximal therapeutic dose (20 %of LD50). It follows from the comparison of the efficacy of equieffective doses of the oximes testedthat in all doses the acute lethal effects of tabun are most effectively eliminated by trimedoxime,and on the other hand, obidoxime seems to be least effective, though in the smallest dose tested (2 %ofLD50) the differences between the therapeutic efficacy of the individual oximes are not statisticallysignificant. Oxime HI-6 is significantly more effective than obidoxime (in a dose corresponding to20 % of LD50), but it is less effective than trimedoxime (in a dose corresponding to 5 % LD50). Theachieved results have shown that oxime HI-6, so effective against soman, another nerve agent, isnot the most advantageous reactivator of acetylcholinesterase for the therapy of acute tabunpoisonings, though its efficacy is partly eliminated by its possible higher dosing in human medicinedue to its lower toxicity for mammals. The most suitable reactivator of acetylcholinesterase for theelimination of acute lethal toxic effects of tabun seems to be trimedoxime. Obidoxime, which is themost widely used reactivator of acetylcholinesterase in the therapy of poisonings by nerve agentsat present, is, like in the case of soman poisonings, a relatively least suitable oxime ensuring thesurvival in lethal tabun poisonings.

• MeSH
• antidota aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• atropin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• myši MeSH
• organofosforové sloučeniny toxicita   MeSH
• otrava etiologie   farmakoterapie   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• trimedoxim aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

• Klíčová slova
• tabun,
• MeSH
• antidota farmakologie   MeSH
• atropin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• cholinesterasové inhibitory farmakologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• jedy farmakologie   MeSH
• LD50 MeSH
• modely u zvířat MeSH
• myši MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Klíčová slova
• panpal,
• MeSH
• acetylcholinesterasa aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• antidota aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• cholinergní antagonisté aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• modely u zvířat MeSH
• myši MeSH
• neurotoxiny aplikace a dávkování   chemie   škodlivé účinky   MeSH
• otrava etiologie   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• pyridostigmin-bromid analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

The ability of the newly developed bispyridinium compound K203 and its fluorinated analogue KR-22836 to reduce tabun-induced acute neurotoxic signs and symptoms was compared with the currently available reactivator of acetylcholinesterase-obidoxime. Tabun-induced neurotoxicity and the neuroprotective effects of all tested oximes in combination with atropine in rats poisoned with tabun at a sublethal dose (200 μg/kg intramuscularly (i.m.); 80% of LD(50) value) were monitored by a functional observational battery at 24 hr after tabun challenge. The results indicate that all tested oximes combined with atropine were able to survive tabun-poisoned rats 24 hr after tabun challenge while one non-treated tabun-poisoned rat died within 24 hr after tabun poisoning. All tested oximes combined with atropine were able to decrease tabun-induced neurotoxicity in the case of sublethal poisoning but they did not eliminate all tabun-induced acute neurotoxic signs and symptoms. While the ability to reduce tabun-induced acute neurotoxicity of obidoxime and K203 was similar, the neuroprotective efficacy of KR-22836 was slightly higher compared to other tested oximes. Thus, the newly developed fluorinated analogue of K203, called KR-22836, is able to slightly increase the neuroprotective effectiveness of antidotal treatment of acute tabun poisonings compared to K203 and currently available obidoxime.

• MeSH
• akutní nemoc MeSH
• autonomní nervový systém účinky léků   MeSH
• chemické bojové látky otrava   MeSH
• chování zvířat účinky léků   MeSH
• hyperkineze chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• molekulární struktura MeSH
• neuroprotektivní látky aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• neurotoxické syndromy etiologie   prevence a kontrola   MeSH
• obidoxim chlorid aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• organofosfáty MeSH
• otrava organofosfáty MeSH
• oximy aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• pyridinové sloučeniny aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• svalový tonus účinky léků   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• chemické bojové látky MeSH
• lidé MeSH
• sarin toxicita   MeSH
• soman toxicita   MeSH
• terorismus MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Newly developed acetylcholinesterase reactivators K117 [1,5-bis(4-hydroxyiminomethylpyridinium)-3-oxapentane dichloride] and K127 [(1-(4-hydroxyiminomethylpyridinium)-5-(4-carbamoylpyridinium)-3-oxapentane dibromide)] were tested for their potency to reactivate tabun-inhibited human brain cholinesterases. Pralidoxime and trimedoxime were chosen as standard reference reactivators. Human tissue was used, as that was closer on the real treatment of human beings. As a result, oxime K127 was found as the best tested reactivator according to the constant k(r), characterizing the overall reactivation process. On the contrary, the maximal reactivation ability expressed as percentage of reactivation was the best for trimedoxime. This differences were caused as a result of using the enzyme from different species. Due to this, experiments on human tissue should be conducted after in vitro and in vivo tests on animals to eliminate such important failures of promising oximes.

• MeSH
• cholinesterasové inhibitory farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• mozek enzymologie   MeSH
• organofosfáty farmakologie   MeSH
• oximy farmakologie   MeSH
• pyridinové sloučeniny farmakologie   MeSH
• reaktivátory cholinesterasy farmakologie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Up to now, intensive attempts to synthesize a universal reactivator able to reactivate cholinesterases inhibited by all types of nerve agents/organophosphates were not successful. Therefore, another approach using a combination of two reactivators differently reactivating enzyme was used: in rats poisoned with tabun and treated with combination of atropine (fixed dose) and different doses of trimedoxime and HI-6, changes of acetylcholinesterase activities (blood, diaphragm and different parts of the brain) were studied. An increase of AChE activity was observed following trimedoxime treatment depending on its dose; HI-6 had very low effect. Combination of both oximes showed potentiation of their reactivation efficacy; this potentiation was expressed for peripheral AChE (blood, diaphragm) and some parts of the brain (pontomedullar area, frontal cortex); AChE in the basal ganglia was relatively resistant. These observations suggest that the action of combination of oximes in vivo is different from that observed in vitro.

• MeSH
• acetylcholinesterasa krev   metabolismus   MeSH
• aktivace enzymů účinky léků   MeSH
• centrální nervový systém účinky léků   enzymologie   metabolismus   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• organofosfáty MeSH
• otrava organofosfáty MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• pyridinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• reaktivátory cholinesterasy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• trimedoxim aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH