Publikace se zaměřuje na možné nežádoucí následky onkologické léčby a na jejich terapii. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• indukce remise MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• následná péče MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• období po vyléčení MeSH
• rekonvalescence MeSH
• spontánní regrese nádoru MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

Monografie našich předních odborníků je základní praktickou příručkou všech zdravotníků podílejících se na péči o pacienty, kteří prošli kurativní onkologickou léčbou.

• Klíčová slova
• Lékařské obory,
• MeSH
• indukce remise MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• následná péče MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• období po vyléčení MeSH
• rekonvalescence MeSH
• spontánní regrese nádoru MeSH

• NLK Obory
• onkologie

• MeSH
• ambulantní péče MeSH
• dehiscence operační rány MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory hlavy a krku MeSH
• pooperační komplikace MeSH
• terapie ran pomocí řízeného podtlaku MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

The aim is to identify the prognostic factors in patients with head and neck squamous cell carcinoma ( HNSCC) to improve the predictivity of the clinical response to the available therapeutic options. A comprehensive comparative analysis of infiltrating and circulating cells of the immune system will be done in patients with HPV-associated and non-associated tumors. A specific aim of this study is to consider the role of the immunosuppressive regulatory CD4+ T cells and PD-1+CD8+ T cells and their newly identified subtypes, and the importance of the expression of the pro-angiogenic VEGF. The predictive potential of the level of expression of specific molecules in epithelial tumor cells and tumor-associated plasmacytoid dendritic cells (pDCs) will be studied. One hundred retrospective paraffin-embedded biopsy specimens and cca 150 prospective fresh biopsy tissue specimens and blood samples from HNSCC patients will be investigated by multicolor immunohistochemistry, PCR, mass cytometry, and function tests. Peripheral blood parameters of immunity will also be monitored after therapy.

Naším cílem je stanovení prognostických faktorů u pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC) ve snaze zlepšit předpověď klinické odpovědi na současné léčebné postupy. Provedeme komplexní srovnávací analýzu infiltrujících a cirkulujících buněk imunitního systému u pacientů s nádorem HNSCC, asociovaným či neasociovaným s papilomavirovou infekcí. Konkrétním cílem naší studie je vyhodnotit roli imunosupresivních regulačních CD4+ T buněk a PD-1+CD8+ T buněk a jejich nově stanovených podtypů a význam exprese proangiogenního faktoru VEGF. Bude posouzen i prognostický význam úrovně exprese specifických molekul v epiteliálních nádorových buňkách a v plasmacytoidních dendritických (pDC) buňkách sdružených s nádorem. Sto bioptických vzorků zalitých do parafinu bude vyšetřeno retrospektivně a přibližně 150 vzorků čerstvých bioptických tkání a krve od pacientů s HNSCC bude vyšetřeno prospektivně pomocí metod imunohistochemie, PCR, hmotnostní cytometrie a funkčních testů. Imunitní parametry v periferní krvi budou sledovány u pacientů i po léčbě.

• MeSH
• dendritické buňky MeSH
• dlaždicobuněčné karcinomy hlavy a krku diagnóza   genetika   imunologie   terapie   MeSH
• fenotyp MeSH
• imunita MeSH
• imunosupresiva MeSH
• infekce papilomavirem komplikace   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové cirkulující buňky MeSH
• T-lymfocyty MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• alergologie a imunologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Prostate cancer is the most frequently diagnosed malignant neoplasm in male. In the present translational project we will examine the role of toll-like receptors in regulation of cellular events associated with resistance. Toll-like receptors are important for regulation of innate immunity, however their role in prostate carcinogenesis has also been described. In this project, we will focus on toll-like receptors -3, -4, and -9. Their expression at mRNA and protein level will be investigated in established therapy-resistant cell lines and in specimens obtained from prostate cancer patients. Overexpression and silencing experiments will be performed in order to assess their role in regulation of proliferation, apoptosis, migration and invasion. We will also perform an animal experiment in which selected therapy-resistant cells will be incolulated in nude mice upon stable expression of toll-like receptors cDNA. In summary, this project may contribute to a better understanding of role of toll-like receptors in therapy resistance.

Nádorové onemocnění prostaty patří mezi nejčastěji diagnostikované malignity u mužů. V předkládaném translačním projektu budeme studovat roli toll-like receptorů v regulaci buněčných událostí asociovaných s rezistencí k léčbě. Toll-like receptory jsou důležité v regulaci vrozené imunity, nicméně jejich role v karcinogenezi u prostaty byla též popsána. V tomto projektu se zaměříme na toll-like receptory -3, -4, -9. Jejich exprese na úrovni mRNA a proteinu bude analyzována u ustanovených buněčných kultur a pacientských vzorků nádorů prostaty rezistentních vůči terapii. Jejich role v regulaci proliferace, apoptózy, migrace a invazivity bude zjištěna pomocí experimentů s jejich zvýšenou expresí a nebo naopak jejich umlčením. Provedeme také in vivo experimenty, ve kterých budou buňky rezistentní vůči terapii s ektopicky zvýšenou hladinou toll-like receptorů inokulovány do imunodeficientních myší. Celkově tento projekt přispěje k lepšímu porozumění úlohy toll-like receptorů v rezistenci vůči terapii nádorového onemocnění prostaty.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• endokrinologie MeSH
• imunohistochemie MeSH
• karcinogeneze MeSH
• metabolismus MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádory prostaty MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• toll-like receptor 3 MeSH
• toll-like receptor 4 MeSH
• toll-like receptor 9 MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• andrologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Extramedullary relapse (EM) of multiple myeloma is becoming another obstacle on the way towards improvement of quality of life of multiple myeloma (MM) patients. EM is characterized by aggressive disease course and shorter survival. EM is caused by the ability of plasma cells to migrate out of the bone marrow and their partial or complete independence from the bone marrow microenvironment. This grant aims to clarify factors coupled with independence of these cells from the bone marrow microenvironment and the role of the MM tumor microenvironment in this process. The aim is to clarify EM pathogenesis and to find its possible druggable targets.

Extramedulární relaps (EM) mnohočetného myelomu se stává další překážkou na cestě k lepší kvalitě života u pacientů s mnohočetným myelomem (MM). EM je spojen s agresivním průběhem onemocnění a kratším přežitím. Podstatou EM je schopnost plazmatických buněk vycestovat z kostní dřeně a jejich buď částečná, nebo úplná nezávislost na mikroprostředí kostní dřeně. Tento grant se zaměří na objasnění faktorů spojených s nezávislostí plazmatických buněk na prostředí kostní dřeně a dále na roli nádorového mikroprostředí MM v tomto procesu. Hlavní úlohou je objasnit podstatu vzniku EM a najít jeho možné léčebné cíle.

• MeSH
• cytokiny MeSH
• exozómy MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• mikro RNA MeSH
• mnohočetný myelom komplikace   MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• plazmatické buňky MeSH
• recidiva MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Glioblastoma multiforme (GBM) is considered to be one of the most deadly human cancers, which responds poorly to both traditional and experimental therapeutic approaches, stubbornly persisting with a dismal survival of about 12–15 months. CNS has been traditionally considered an immunologically privileged site; GBM appears to benefit from this immunosuppressive milieu. In immune interactions tumor-host organism play a role immunetolerogenic/immunemodulatory nonclassical molecules (HLA-G, HLA-E, HLA-F) and other biomarkers, whose role is still unclear. According to a few recent literature data there is a change in the expression of these molecules after radiation therapy or after chemotherapy in other types of tumors. Thus the objective of the project is a better understanding of immunopathologic interactions tumor-host organism with the aim of potential individualization of therapy protocol with possible longer survival of the patients.

Multiformní glioblastom (GBM) je jeden z nejagresívnějších lidských zhoubných nádorů. Odpověď GBM na konzervativní i experimentální terapeutické přístupy je stále velmi špatná, délka přežití pacientů se pohybuje v rozmezí 12–15 měsíců. Centrální nervový systém je tradičně považován za immunologicky privilegované místo, což má patrně vliv na agresivní průběh nádoru. V imunitních interakcích nádor-hostitelský organismus hrají na obou stranách roli imunotolerogenní/imunomodulatorní neklasické molekuly (HLA-G, HLA-E, HLA-F) a další biomarkery, jejich role je ale dosud nejasná. Podle nečetných recentních literárních údajů dochází u různých jiných typů zhoubných nádorů ke změně exprese těchto molekul po terapii ionizačním zářením nebo po chemoterapii. Proto prioritou projektu je větší pochopení imunopatologických interakcí nádor-hostitelský organismus na obou stranách s cílem potenciální klinické individualizace terapeutického protokolu s výhledem delšího přežití u pacientů s touto agresivní malignitou.

• MeSH
• adjuvantní radioterapie MeSH
• antigeny HLA-E MeSH
• glioblastom imunologie   patologie   MeSH
• ionizující záření MeSH
• karcinogeneze MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové procesy MeSH
• nádory vyvolané zářením MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• temozolomid MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• alergologie a imunologie
• onkologie
• neurologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Liver diseases are a tremendous health burden worldwide. Obesity, in addition to alcohol and viral hepatitis, are major risks for liver disease, the pathological endpoint of which is the devastating hepatocellular carcinoma (HCC), which is currently refractory to chemotherapy. Chemotherapeutic drugs induce cellular senescence, but the epigenetic basis underlying these therapeutic effects remains unclear. The histone macroH2A1.1, a variant of histone H2A, is a marker of senescence and it is also implicated in DNA damage repair. Recently, we found an epigenetic link between macroH2A1.1 and liver carcinogenesis, whereby overexpression of this protein, which occurs in liver cancer, triggers an escape from the effect of the DNA demethylating anti-cancer agent decitabine. However, guadecitabine, a novel generation hypomethylating agent, demonstrated a superior activity against liver cancer. We propose to study here how this new hypomethylating agent can overcome the pro-tumorigenic, anti-senescence and chemoresistant effect of macroH2A1.1, preventing the progression of liver diseases.

Onemocnění jater je obrovskou zdravotní zátěží po celém světě. Mezi hlavní rizikové faktory patří obezita, alkohol a virová hepatitida. Jejich patologickým vyústěním potom může být i ničivý hepatocelulární karcinom (HCC), v současné době rezistentní vůči chemoterapii. Chemoterapeutické léky indukují buněčnou senescenci, zatímco samotný epigenetický mechanismus zůstává nejasný. Histon makroH2A1.1, varianta histonu H2A, je marker senescence, ale účastní se také opravných procesů souvisejících s poškozením DNA. Podle našich nedávných zjištění existuje epigenetická vazba mezi makroH2A1.1 a karcinogenezí jater. Důvodem je skutečnost, že nadměrná exprese tohoto proteinu, typická pro rakovinu jater, způsobuje tzv. únik HCC buněk z DNA de-methylačního účinku léčiva decitabinu. Nové hypo-methylačního léčivo, guadecitabin, však vykazuje mimořádnou aktivitu při léčbě rakoviny jater. Proto je naším záměrem porozumět, jak toto léčivo překonává pro-tumorigenní, anti-senescentní a chemorezistentní účinky proteinu makroH2A1.1 a zabraňuje tak progresi onemocnění jater.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• epigenomika MeSH
• hepatocelulární karcinom genetika   terapie   MeSH
• histony MeSH
• karcinogeneze MeSH
• protinádorové látky MeSH
• stárnutí buněk MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• hepatologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Immunotherapeutic approaches using anti-CD3 antibody constructs (blinatumomab) or CAR-T cells newly became part of the treatment of the relapsed or resistant B precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) but so far not in T ALL. Our lab serves as a reference center for minimal residual disease (MRD) diagnostics in a blinatumomab trial for the EU, Switzerland and Israel. The next frontline protocol AIEOP BFM 2017 will use blinatumomab for patients with slow response to chemotherapy. Resistance to the blinatumomab therapy is caused by a variable combination of a T cell dysfunction, an expression of inhibitory molecules on blasts and a shift of the immunophenotype of the blasts (a loss of CD19 expression or a lineage switch to the monocytic lineage as we recently described). Loss of CD19 antigen is a challenge for the flow cytometric MRD assessment, which is important for setting the treatment intensity. We plan to describe the detailed mechanisms of immunotherapy resistance and to design ways to circumvent them.

V současnosti jsme svědky zapojení imunoterapie využívající anti-CD3 konstrukty (blinatumomab) nebo CAR-T buňky do léčby relabované nebo rezistentní B prekurzorové akutní lymfoblastické leukémie (BCP ALL), ale zatím ne T ALL. Naše laboratoř provádí diagnostiku minimální reziduální nemoci (MRN) pro země EU, Švýcarsko a Izrael. Součástí nového protokolu AIEOP BFM 2017 pro léčbu nově diagnostikovanou BCP ALL bude terapie blinatumomabem pro pacienty s pomalou odpovědí na léčbu. Pro efekt jsou důležité komponenty imunitního systému, zejména T lymfocytů. Rezistence na tento typ cílené léčby může být způsobená různou kombinací dysfunkce T lymfocytů (případně i dalších složek imunitního systému), exprese inhibičních molekul na blastech a změny imunofenotypu blastů, zejména ztráty antigenu CD19 nebo liniového přesmyku (obvykle do monocytární linie, jak jsme nedávno popsali). Ztráta antigenu CD19 představuje výzvu pro detekci MRN, která je důležitá pro stanovení intenzity léčby. Plánujeme detailně popsat mechanismy rezistence na imunoterapii a navrhnout cesty, jak rezistenci obejít.

• Klíčová slova
• blinatumomab,
• MeSH
• antigeny CD3 MeSH
• chemorezistence MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• imunoterapie MeSH
• monitorování fyziologických funkcí MeSH
• pre-B-buněčná leukemie imunologie   terapie   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní MeSH
• reziduální nádor diagnóza   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• alergologie a imunologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Ontogenesis and tumorigenesis often share regulatory molecules that modulate key cellular events including cell proliferation, differentiation and survival. The c-Myb protein has been associated with control of these processes. Aberrant activation of c-Myb disturbs the balance in favor of proliferation and survival, thus contributing to malignant transformation. Our earlier research showed that c-Myb is involved in regulation of embryonal bone development. Recent findings, including preliminary data presented by us, demonstrate that c-Myb is expressed in osteosarcomas, bone tumors with specific age-related incidence. The aim of this study is to clarify the function of c-Myb in different stages of physiological bone development, and most importantly, the relevance of c-Myb in control of osteosarcoma progression and chemoresistance using cell lines, in vivo models and a clinical study. The clinical part will be further extended to other osteogenic pathologies with high incidence in childhood to further assess the importance of c-Myb in bone homeostasis in humans.

Klíčové buněčné procesy včetně proliferace, diferenciace a přežívání jsou často regulovány stejnými molekulami během ontogeneze a tumorigeneze. Je známo, že protein c-Myb se spolupodílí na řízení uvedených procesů. Aberantní aktivace tohoto proteinu narušuje rovnováhu v jejich regulaci a podporuje zvýšenou proliferaci a přežívání buněk, čímž přispívá k maligní transformaci. Náš předchozí výzkum ukázal, že c-Myb se podílí také na regulaci fyziologického vývoje kostí. Nedávno publikované výsledky, podpořené našimi preliminárními daty, potvrdily, že protein c-Myb je exprimován v osteosarkomech, nádorech kostní tkáně, které se vyznačují věkově specifickou incidencí. Cílem tohoto projektu je objasnění funkce proteinu c-Myb v různých fázích fyziologického vývoje kostí a především jeho významu v regulaci progrese a chemorezistence osteosarkomů. s využitím buněčných linií, in vivo modelů a klinické studie. Klinická část bude dále rozšířena o širší spektrum osteogenních patologií s typickým výskytem v období dospívání, což přispěje ke zhodnocení významu proteinu c-Myb v homeostáze kostí.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• geny myb MeSH
• homeostáza MeSH
• karcinogeneze genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• osteogeneze genetika   MeSH
• osteosarkom farmakoterapie   genetika   MeSH
• Check Tag
• mladiství MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• osteologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR