We will determine the activities of steroidogenic enzymes (mainly sulfatase and sulfotransferase) in human brain tumorous tissues obtained during necessary surgical operation. Moreover we will determine spectrum of neurosteroids and aminothiols. We willtry to find the differences in the spectrum and concentrations of neurosteroids and aminothiols in dependance on the type of the brain disease.

V subcelulárních frakcích z lidských mozkových tkání získaných při nezbytných operacích mozku budeme vyšetřovat aktivity steroidogenních enzymů (především sulfatázy a sulfotransferázy). Dále budeme vyšetřovat spektrum neurosteroidů a aminothiolů. Budemezjišťovat zda a jak se liší spektrum a koncentrace jednotlivých neurosteroidů a aminothiolů v závislosti na typu onemocnění mozku.

• MeSH
• Homocysteine MeSH
• Brain Chemistry MeSH
• Brain physiopathology   MeSH
• Brain Neoplasms etiology   chemically induced   prevention & control   MeSH
• Primates MeSH
• Receptors, GABA MeSH
• Receptors, N-Methyl-D-Aspartate MeSH
• Risk Factors MeSH
• Steroids metabolism   MeSH
• Sulfatases analysis   MeSH
• Sulfotransferases analysis   MeSH
• Animals MeSH
• Check Tag
• Male MeSH
• Female MeSH
• Animals MeSH

• Conspectus
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NML Fields
• neurologie
• biologie
• biochemie
• endokrinologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

In our previous projects, we have demonstrated the role of neurosteroids in schizophrenia in both the animal model and clinical research. Furthermore, we demonstrated the effect of pragnanolone derivatives in the animal model of schizophrenia. A number of studies suggest that different levels of neurosteroids may explain differences in the therapeutic response. Antipsychotics can normalize altered levels of neurosteroids, but they also have their own antipsychotic potential and can be used as adjuvant therapy to affect the negative and cognitive symptoms of schizophrenia. It is in this direction that our research will go. In the preclinical part, we will study changes in neurosteroid levels in the CNS in the animal model of schizophrenia in response to the application of typical and atypical antipsychotics. Consequently, adjuvant therapy with pregnane derivatives will study the potential for an increase in the antipsychotic effect of antipsychotics. In the clinical part, we will focus on steroid changes in the blood of schizophrenia patients who can predict response to clozapine.

V našich předchozích projektech jsme prokázali roli neurosteroidů u schizofrenie jak v animálním modelu, tak v klinickém výzkumu. Dále jsme prokázali vliv derivátů pragnanolonu v animálním modelu schizofrenie. Řada studií naznačuje, že rozdílné hladiny neurosteroidů mohou vysvětlit rozdíly v terapeutické odpovědi u schizofrenie. Antipsychotika mohou normalizovat alterované hladiny neurosteroidů, ty ale mají i vlastní antipsychotický potenciál a lze je využít jako adjuvantní terapii při ovlivnění negativních a kognitivních symptomů schizofrenie. Právě tímto směrem bude náš výzkum směřovat. V preklinické části budeme studovat změny hladin neurosteroidů v CNS v animálním modelu schizofrenie v odpovědi na aplikaci typických a atypických antipsychotik. A následně adjuvantní terapií deriváty pregnanů budeme studovat možnosti zvýšení antipsychotického účinku antipsychotik. V klinické části se zaměříme na změny steroidomu v krvi pacientů trpících schizofrenií, které mohou predikovat odpověď na léčbu klozapinem.

• Keywords
• schizofrenie, schizophrenia, neurosteroidy, neurosteroids, Metabolomika, Metabolomics, adjuvant therapy, klozapine, adjuvantní terapie, clozapine,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The project will focus on metabolic processes in patients with Alzheimer’s disease (AD) compared to healthy seniors. Repeated examination of the subjects at 5-year interval should reveal which changes of the examined neuroactive biomarkers accompany natural aging, and which are associated with pathological aging. The aim of the study is to make a prediction model able to identify persons at risk of AD more precisely, to simplify the prediction model and make it applicable to clinical practice, thanks to detection of neuroactive biomarkers in peripheral blood. This approach opens the opportunity of early pharmacologic or preventive intervention focused on certain metabolic pathway. The project is proposed as continuation and completion of previous project “Study of Common Pathogenetic Factors in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes Mellitus” (IGA MZ ČR NT13543-4). It will build on the current results proving differences in glucose tolerance, concentrations of circulating neuroactive steroids, some cytokines, adipokines and incretins in AD compared to healthy subjects.

Projekt bude zaměřen na studium metabolických pochodů u pacientů s Alzheimerovou nemocí (AD) ve srovnání se změnami u zdravých seniorů. Z opakovaného vyšetření seniorů v 5-ti letém intervalu určíme, které změny námi sledovaných neuroaktivních biomarkerů doprovází přirozené stárnutí a které charakterizují patologické stárnutí. Cílem projektu bude zpřesnit prediktivní model pro identifikaci osob v riziku AD, zjednodušit a klinické praxi přiblížit dostupnost tohoto modelu. Náš přístup otevírá možnosti včasné farmakologické nebo preventivní intervence zacílené na konkrétní metabolickou dráhu. Význam plánovaného modelu spočívá v možnosti využít pro predikci onemocnění dostupnou tkáň - periferní krev. Projekt je naplánován jako pokračování předešlého projektu "Studium společných patogenetických faktorů Alzheimerovy choroby a diabetes mellitus 2. typu" (IGA MZČR NT13543-4). Projekt naváže na průběžné výsledky prokazující rozdíly v glukózové toleranci, v hladinách cirkulujících neuroaktivních steroidů a v hladinách některých cytokinů, adipokinů a inkretinů u AD oproti zdravým kontrolám.

• Keywords
• cytokiny, cytokines, inkretiny, adipokiny, incretins, adipokines, Alzheimerova nemoc, neurosteroidy, vícerozměrná regrese, Alzheimer ́s disease, neurosteroids, multidimensional regression,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The determination of a wider spectrum of steroids under physiological conditions will be valuable for understanding psychological disorders connected with changes of neuroactive steroids. A range of hormones has been described in connection with food intake; the significance of neurosteroids in food intake is noted. We will monitor the reaction to various food stimuli in functional tests, as well as their relationship with the circadian and circalunar rhythm. The level of melatonin correlates negatively with C-peptide and glycaemia after eating. We will conduct a range of functional tests in which we will search for the stimulus that has the greatest influence on the level of melatonin, and to determine the relationship with the level of neurosteroids. We will monitor the course of changes in the studied hormones in various situations; from these we will identify additional influences contributing to the development of eating disorders.

Stanovení širšího spektra steroidů za fyziologických podmínek bude přínosné pro pochopení mechanismů psychických poruch spojených se změnami neuroaktivních steroidů. Význam neurosteroidů v příjmu potravy je zmiňován, ale komplexně nebyl studován. Budeme sledovat reakci na různé potravní stimuly ve funkčních testech, dále jejich vztah k cirkadiálnímu a cirkalunárnímu rytmu. Hladina melatoninu negativně koreluje s C-peptidem i glykémií po jídle. Provedeme řadu funkčních testů, ve kterých budeme hledat stimul, který nejvíce ovlivňuje hladinu melatoninu a jaký je jeho vztah k hladině neurosteroidů. Budeme sledovat průběh změn sledovaných hormonů za různých situací a z nich budeme identifikovat další vlivy přispívající k v rozvoji poruch příjmu potravy.

• MeSH
• Depressive Disorder MeSH
• Energy Metabolism MeSH
• Melatonin MeSH
• Menstrual Cycle physiology   MeSH
• Neurotransmitter Agents MeSH
• Feeding and Eating Disorders MeSH

• Conspectus
• Gynekologie. Porodnictví
• NML Fields
• gynekologie a porodnictví
• endokrinologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The proposed grant is studying the interactions between the levels of neuroactive steroids and homocysteine in physiological and pathological conditions and the influence of exogenous and endogenous factors on the activity of steroidogenic. The results of proposed study could help to understand the pathogenesis of some autoimmune, gonadal and nervous disorders, and some steroid-dependent cancers.

Navrhovaná studie řeší vzájemné vztahy mezi hladinami neuroaktivních steroidů a homocysteinu za fyziologických a patologických podmínek a vliv vnějších i vnitřních faktorů na enzymy zodpovědné za tvorbu neurosteroidů. Výsledky navrhované studie přispějík pochopení patogeneze některých autoimunitních, gonadálních a duševních onemocnění a na steroidech závislých kancerogenních stavů.

• MeSH
• GABA Modulators MeSH
• Homocysteine MeSH
• Pregnenolone MeSH
• Progesterone Reductase MeSH
• Receptors, N-Methyl-D-Aspartate MeSH
• Sulfatases MeSH
• Sulfotransferases MeSH

• Conspectus
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NML Fields
• endokrinologie
• biochemie
• vnitřní lékařství
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The project is focused on the development of new methods for simultaneous quantification of steroid metabolome with particular attention on the polar conjugates of neuroactive steroids in body fluids. These novel methods will serve as a basis for the construction of multivariate models enabling simultaneous prediction of various forms of congenital adrenal hyperplasia, postpartum mental disorders and intrahepatic cholestasis. The proposed project is in accordance with priorities of the Departmental program of the Czech Ministry of Health in the theme ?Disturbances of metabolism and nutrition, endocrine disorders and diabetes mellitus? involving the research in the field of neuroendocrine and immunoendocrine diseases. In addition our project agree withthe priorities of the theme ?Pediatrics and genetics? and with the priorities of the theme ?Neurology, psychiatry, psycho-social questions, geriatrics?.

Analýza neurosteroidů má velký význam v klinické diagnostice celé řady endokrinních onemocnění. Mnohem menší pozornost byla dosud věnována výzkumu jejich konjugovaných forem reprezentovaných zejména glukuronidy a sulfáty. Tyto kyselé metabolity kolují vtělních tekutinách a buňkách v koncentracích, často řádově vyšších než volné steroidy a jejich robustní analýza představuje dosud problém. Předkladatel se spolunavrhovatelem vypracují a zvalidují nové postupy zpracování klinických vzorků moči a krve se zaměřením na rychlé profilování steroidních konjugátů pomocí techniky UPLC/MS/MS. Nová diagnostická metoda bude otestována při vyšetření vybranných endokrinních onemocnění a vyhodnocena její perspektiva v klinické diagnostice.

• MeSH
• Early Diagnosis MeSH
• Glucuronides analysis   MeSH
• Cholestasis, Intrahepatic diagnosis   MeSH
• Clinical Laboratory Techniques MeSH
• Adrenal Hyperplasia, Congenital diagnosis   MeSH
• Metabolome MeSH
• Endocrine System Diseases MeSH
• Neurotransmitter Agents analysis   diagnostic use   blood   urine   MeSH
• Puerperal Disorders diagnosis   MeSH
• Molecular Docking Simulation MeSH
• Sulfates analysis   MeSH
• Steroids analysis   MeSH
• Tandem Mass Spectrometry MeSH
• Chromatography, High Pressure Liquid MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• endokrinologie
• diagnostika
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Endophenotypes are heritable markers associated with illness, state-independent and shared among patients and their healthy relatives. To identify individuals at risk of psychosis may help in early diagnosis and treatment, and potentially contribute to prevention of psychotic disorders. So far, in the Czech Republic, at-risk population has not been systematically studied. We have previously found in drug-naive first-episode schizophrenia patients abnormal plasma levels of neurosteroids and their metabolites (metabolome). Metabolome abnormalities in healthy relatives of patients have not been yet investigated as a candidate endophenotype. In our research project, we propose to study a sample of healthy siblings of first-episode psychosis patients. Comparison with patients and healthy population, we may identify psychotic endophenotypes, specifically metabolome, cognitive functions, neuroimmune, structural, and functional abnormalities (antibodies, MRI, spectroscopy, EEG). In a prospective follow-up, we will study rate of conversion into psychosis.

Endofenotypy jsou heritabilní znaky spojené s nemocí, nezávislé na stavu a sdílené nemocnými a zdravými příbuznými. Identifikace jedinců ohrožených vznikem psychózy může pomoci při včasné diagnostice a terapii, potenciálně i prevenci vzniku psychózy. V ČR dosud nejsou rizikové skupiny systematicky sledovány. V našich pracech s neléčenými pacienty s první epizodou schizofrenie jsme nalezli abnormity v sérových koncentracích neurosteroidů a jejich metabolitů (metabolomu). Poruchy metabolomu u zdravých příbuzných dosud nebyly studovány jako kandidátní endofenotyp. V projektu plánujeme sledovat soubor zdravých sourozenců pacientů s první epizodou psychózy. Porovnáním s pacienty a zdravou populací identifikujeme endofenotypy psychotického onemocnění, specificky budeme zkoumat metabolom, kognitivní funkce, neuroimunitní, morfologické a funkční abnormity (protilátky, MRI, spektroskopie, EEG). V prospektivním sledování souboru zdravých sourozenců budeme studovat míru konverze do psychózy.

• MeSH
• Early Diagnosis MeSH
• Endophenotypes MeSH
• Cognition MeSH
• Metabolome MeSH
• Neuroimaging MeSH
• Psychotic Disorders diagnosis   genetics   MeSH
• Risk Factors MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• genetika, lékařská genetika
• psychiatrie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The project implementation should serve as a valuable source of a wide range of anamnestic, clinical, metabolic as well as genetic information about diabetics and their normoglycemic offspring and controls whose analysis will contribute to better understanding of the pathogenesis of DM2, gestational diabetes, as well as metabolic syndrome. Project could bring also original results regarding the role of copy number variants studied in selected genes in the impairment of glucose tolerance, or the evaluation of neurosteroid levels during OGTT etc.

Realizace projektu má sloužit jako zdroj široké škály informací anamnestických, klinických, metabolických i genetických u diabetiků, ale i jejich normoglykemických potomků a kontrol, jejichž analýza přispěje k lepšímu pochopení patogeneze DM2, gestačníhodiabetu, příp. metabolického syndromu. Velikost souborů a zejména velice detailní charakterizace probandů nám umožňuje reagovat na aktuální výsledky celogenomových scanů z čipových technologií. Jejich výsledky je totiž třeba potvrzovat na jiných etnikách a hledat širší patofyziologické souvislosti mezi detekovanými genetickými variantami a fenotypickými projevy, případně studovat interakce s vnějšími faktory apod.. Proto klademe důraz na důkladnou charakterizaci jedinců a snažíme se o jejich semilongitudinální sledování ? takový soubor je cenný a může být i součástí mezinárodních projektů. Navrhovaný projekt může přinést i řadu zcela originálních výsledků, např. co se týče variability CNVs, či zhodnocení neurosteroidů během OGTT apod.

• MeSH
• Genome-Wide Association Study MeSH
• Diabetes Mellitus, Type 2 genetics   physiopathology   MeSH
• Genetic Predisposition to Disease MeSH
• Diabetes, Gestational genetics   physiopathology   MeSH
• Polymorphism, Single Nucleotide MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• diabetologie
• biologie
• genetika, lékařská genetika
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR