- MeSH
- antioxidancia * izolace a purifikace metabolismus normy MeSH
- bilirubin * izolace a purifikace krev metabolismus MeSH
- cholestáza * etiologie klasifikace metabolismus MeSH
- komorbidita MeSH
- kyselina cholová chemie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární metabolismus MeSH
- statistika jako téma MeSH
- žluč metabolismus MeSH
- žlučové kyseliny a soli chemie metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Estrogen-induced cholestasis is characterized by impaired hepatic uptake and biliary bile acids secretion because of changes in hepatocyte transporter expression. The induction of heme oxygenase-1 (HMOX1), the inducible isozyme in heme catabolism, is mediated via the Bach1/Nrf2 pathway, and protects livers from toxic, oxidative and inflammatory insults. However, its role in cholestasis remains unknown. Here, we investigated the effects of HMOX1 induction by heme on ethinylestradiol-induced cholestasis and possible underlying mechanisms. Wistar rats were given ethinylestradiol (5 mg/kg s.c.) for 5 days. HMOX1 was induced by heme (15 μmol/kg i.p.) 24 hrs prior to ethinylestradiol. Serum cholestatic markers, hepatocyte and renal membrane transporter expression, and biliary and urinary bile acids excretion were quantified. Ethinylestradiol significantly increased cholestatic markers (P ≤ 0.01), decreased biliary bile acid excretion (39%, P = 0.01), down-regulated hepatocyte transporters (Ntcp/Oatp1b2/Oatp1a4/Mrp2, P ≤ 0.05), and up-regulated Mrp3 (348%, P ≤ 0.05). Heme pre-treatment normalized cholestatic markers, increased biliary bile acid excretion (167%, P ≤ 0.05) and up-regulated hepatocyte transporter expression. Moreover, heme induced Mrp3 expression in control (319%, P ≤ 0.05) and ethinylestradiol-treated rats (512%, P ≤ 0.05). In primary rat hepatocytes, Nrf2 silencing completely abolished heme-induced Mrp3 expression. Additionally, heme significantly increased urinary bile acid clearance via up-regulation (Mrp2/Mrp4) or down-regulation (Mrp3) of renal transporters (P ≤ 0.05). We conclude that HMOX1 induction by heme increases hepatocyte transporter expression, subsequently stimulating bile flow in cholestasis. Also, heme stimulates hepatic Mrp3 expression via a Nrf2-dependent mechanism. Bile acids transported by Mrp3 to the plasma are highly cleared into the urine, resulting in normal plasma bile acid levels. Thus, HMOX1 induction may be a potential therapeutic strategy for the treatment of ethinylestradiol-induced cholestasis.
- MeSH
- ABC transportéry genetika MeSH
- alkalická fosfatasa krev MeSH
- bilirubin krev farmakologie MeSH
- cholestáza krev chemicky indukované enzymologie MeSH
- enzymová indukce účinky léků MeSH
- ethinylestradiol MeSH
- exprese genu účinky léků MeSH
- hem farmakologie MeSH
- hemová oxygenasa (decyklizující) biosyntéza genetika MeSH
- hepatocyty účinky léků enzymologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kultivované buňky MeSH
- kyselina taurocholová farmakologie MeSH
- ochranné látky farmakologie MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- potkani Wistar MeSH
- primární buněčná kultura MeSH
- proteiny spojené s mnohočetnou rezistencí k lékům genetika MeSH
- žlučové kyseliny a soli krev MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR
Přeruš. str. : il., tab. ; 31 cm
Indukce hemoxygenázy (HO), katalyzující degradaci hemu na oxid uhelnatý (CO), železo a bilirubin, chrání játra před oxidačním stresem, toxickými a zánětlivými inzulty. Bylo prokázáno, že CO se podílí na udržování toku žluči v játrech a mohl by hrát rolii v patogenezi cholestázy. Cholestáza je závažný stav komplikující řadu jaterních onemocnění vedoucí ke zvýšené sérové hladině žlučových kyselin. Již dříve jsme prokázali, že taurocholová kyselina (TCA) je inhibitorem HO a může se tak podílet na regulaciHO při cholestáze, avšak mechanismus nebyl dosud objasněn. V in vivo experimentech s HO- deficientními myšmi a hyperbilirubinemickými potkany budeme studovat závažnost jaterního poškození a adaptivní mechanismy u různých typů cholestáz a modifikací exprese HO ovlivníme závažnost jaterního poškození. V in vitro experimentech se budeme zabývat rolí žluč. kyselin a dalších faktorů, které mohou hrát roli v cholestáze, na HO aktivitu, expresi a buněčnou signalizaci a mechanismy, kterými TCA inhibuje HO.; Induction of heme oxygenase (HO) catalyzing the degradation of heme to CO, iron, and bilirubin, protects the liver from oxidative, toxic, and inflammatory insults. As CO contributes to the maintenance of bile flow, we hypothesize that HO plays a role incholestasis. Cholestasis is a complication of many liver diseases leading to increased serum bile acids. We have shown that taurocholic acid as a HO inhibitor might contribute to the regulation of HO during cholestasis. Performing in vivo studies with HOknockout and hyperbilirubinemic animals, we will study the severity of liver injury and the adaptive mechanisms in cholestasis. In the in vitro experiments, we will study the role of bile acids and other factors on HO and associated cell signaling pathways. These proposed studies will reveal the involvement of HO or CO in cholestasis and describe new mechanisms of HO regulation in the liver, which could then lead to the development of novel therapeutic approaches for the treatment of cholestasis.
- MeSH
- bilirubin MeSH
- cholestáza MeSH
- experimenty na zvířatech MeSH
- hemoxygenasa-1 MeSH
- intrahepatální cholestáza MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- nemoci jater MeSH
- oxid uhelnatý MeSH
- oxidační stres MeSH
- žlučové kyseliny a soli MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- Konspekt
- Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
- NLK Obory
- hepatologie
- biochemie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR
High plasma concentrations of bile acids (BA) and bilirubin are hallmarks of cholestasis. BA are implicated in the pathogenesis of cholestatic liver damage through mechanisms involving oxidative stress, whereas bilirubin is a strong antioxidant. We evaluated the roles of bilirubin and BA on mediating oxidative stress in rats following bile duct ligation (BDL). Adult female Wistar and Gunn rats intraperitoneally anaesthetized with ketamine and xylazine underwent BDL or sham operation. Cholestatic markers, antioxidant capacity, lipid peroxidation and heme oxygenase (HO) activity were determined in plasma and/or liver tissue 5 days after surgery. HepG2-rNtcp cells were used for in vitro experiments. Plasma bilirubin levels in control and BDL animals positively correlated with plasma antioxidant capacity. Peroxyl radical scavenging capacity was significantly higher in the plasma of BDL Wistar rats (210 ± 12%, P < 0.0001) compared to controls, but not in the liver tissues. Furthermore after BDL, lipid peroxidation in the livers increased (179 ± 37%, P < 0.01), whereas liver HO activity significantly decreased to 61% of control levels (P < 0.001). Addition of taurocholic acid (TCA, ≥ 50 μmol/l) to liver homogenates increased lipid peroxidation (P < 0.01) in Wistar, but not in Gunn rats or after the addition of bilirubin. In HepG2-rNtcp cells, TCA decreased both HO activity and intracellular bilirubin levels. We conclude that even though plasma bilirubin is a marker of cholestasis and hepatocyte dysfunction, it is also an endogenous antioxidant, which may counteract the pro-oxidative effects of BA in circulation. However, in an animal model of obstructive cholestasis, we found that BA compromise intracellular bilirubin levels making hepatocytes more susceptible to oxidative damage.
- MeSH
- bilirubin metabolismus MeSH
- cholestáza metabolismus patologie MeSH
- hemová oxygenasa (decyklizující) krev MeSH
- intracelulární prostor metabolismus MeSH
- játra metabolismus patologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina taurocholová farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oxidační stres účinky léků MeSH
- peroxidace lipidů účinky léků MeSH
- potkani Gunn MeSH
- potkani Wistar MeSH
- žlučové kyseliny a soli metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR
Přeruš. str. : il., tab. ; 31 cm
Předmětem předkládaného grantového projektu je studium úlohy hemoxygenázy a jejích metabolických produktů, bilirubinu a oxidu uhelnatého, na tok žluči a udržování sinusoidálního tonu v jaterní tkáni, a zejména pak úloha tohoto enzymového systému v patogenezi cholestatických onemocnění.; The proposed grant project is focused on the role of HO and its metabolic products, bilirubin and carbon monoxide (CO) on the maintenance of bile flow and sinusoidal tone in the liver tissue, in particular its role in the pathogenesis of cholestasis.
- MeSH
- bilirubin MeSH
- cholestáza patofyziologie terapie MeSH
- gangliosidy MeSH
- hem MeSH
- hemová oxygenasa (decyklizující) MeSH
- žlučové kyseliny a soli MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- vnitřní lékařství
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR
Gilbertův syndrom (GS) je definován jako geneticky podmíněné onemocnění charakterizované mírnou chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez přítomnosti jaterního onemocnění či zjevné hemolýzy. Jeho podstatou je mutace specifické uridindifosfát glukuronosyltransferázy katalyzující glukuronidaci nekonjugovaného bilirubinu, která má za následek snížení aktivity enzymu. Klinicky jde o benigní syndrom nevyžadující žádnou terapeutickou intervenci. Tím důležitější je ovšem jeho správná diagnostika a odlišení od závažných onemocnění jaterního parenchymu. V poslední době je předmětem intenzivního výzkumu především antioxidační úloha bilirubinu a vztah GS k rozvoji aterosklerózy koronárních i periferních cév a onemocnění podmíněných oxidačním stresem, zejména ischemické choroby srdeční. Diskutován je též vztah GS k hemolýze, novorozenecké žloutence, pigmentové cholelitiáze, schizofrenii a interakcím s některými léčivy.
Gilbert's syndrome is defined as a hereditary, mild, chronic, unconjugated hyperbilirubinemia occurring in the absence of overt hemolysis or any other evidence of liver disease. It is caused by a mutation of the specific UDP glucuronosyl transferase conjugating bilirubin with glucuronic acid resulting in a reduced activity of this enzyme. Gilbert's syndrome is considered as a rather benign disorder without necessity of any therapeutic intervention. It is therefore crucial to establish a correct diagnosis and differentiate this syndrome from serious disorders of the liver tissue. In recent years strong antioxidant effects of bilirubinwere demonstrated in numerous studies and the protective role of hyperbilirubinemia in the pathogenesis of various oxidative stress-mediated diseases was suggested. Gilbert's syndrome and its relationship to associated disorders such as hemolysis, pigment cholelithiasis, neonatal jaundice, schizophrenia and drug interactions are also being discussed.
