STAT3 představuje potenciální cíl pro protinádorovou terapii. Můžeme předpokládat, že inhibice STAT3 signální dráhy může být důležitým nástrojem pro eliminaci negativních efektů protinádorové chemoterapie, případně může zvýšit její efektivitu. Inhibice této signální dráhy by měla zvýšit take efektivitu protinádorové imunoterapie. Cílem tohoto projektu je připravit nové inhibitory STAT3 s potenciálním klinickým využitím, vyhodnotit jejich účinnost, toxicitu a dopady na (senescentní) nádorové buňky vystavené vlivu chemoterapeutik a srovnat je s existujícími inhibitory. Na základě chemoterapeutických a imununoterapeutických experimentů na myších preklinických modelech navrhneme terapeutická schémata, ve kterých použité STAT3 inhibitory budou schopny eliminovat negativní účinky genotoxické protinádorové chemoterapie, škodlivé účinky senescentních buněk, zabránit rozvoji zbytkové minimální nádorové choroby a zvýšit účinnost následné imunoterapie.; STAT3 provides an attractive target for therapeutic approaches in cancer, and we can assume that inhibition of the STAT3 pathway can be a powerful tool for elimination of the detrimental effects of chemotherapy or to increase its effectiveness. STAT3 pathway inhibition should also increase the efficacy of antitumour immunotherapy. The objective of this collaborative project is to synthesize novel potentially drugable STAT3 inhibitors, to evaluate their inhibitory capabilities, toxicity and their impacts on (senescent) tumour cells treated with selected chemotherapeutics in comparison with existing STAT3 inhibitors. Based on the experimental chemo and/or immunotherapeutic proof of principle experiments performed, using preclinical murine tumour models, we will suggest a therapeutic scheme in which STAT3 inhibitors would eliminate the adverse effects of the genotoxic anti-tumour therapy, as well as detrimental effects of senescent cells, to prevent a development of a residual tumour disease and to increase the effectiveness of subsequent immunotherapy.

• Klíčová slova
• imunoterapie, imunosuprese, immunotherapy, STAT3 inhibitory, chemoterapie nádorů, onkoimunologie, STAT3 inhibitors, cancer chemotherapy, oncoimmunology, immunosuppression,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Interakci nádorových buněk s imunitním systémem ovlivňuje chemoterapie indukující senescenci nádorových buněk, které pak mohou být citlivější k imunitní odpovědi. K efektivní eliminaci nádorových buněk po chemoterapii buňkami imunitního systému je důležitá následná imunoterapie. Velkou roli v umlčení imunoaktivních genů v nádorových buňkách i indukci senescence hrají epigenetické mechanismy. Proto by doplnění chemoimunoterapie podáním epigenetických agens (inhibitorů DNA metyltransferáz a histondeacetyláz) mělo zvýšit její účinnost. Projekt je zaměřen na optimalizaci kombinované chemoimunoterapie zbytkové nádorové choroby pomocí genotoxických a epigenetických agens a následné imunoterapie, s využitím preklinických myších modelů. Budou navrženy terapeutické postupy, kterými bude indukována senescence nádorových buněk, které budou následně eliminovány imunitním systémem. Pozornost bude věnována potlačení protumorigenních účinků senescentních buněk.; Interactions of tumour cells with the immune system are influenced by chemotherapy with genotoxic or tumour cell senescence-inducing effects leading to increased tumour cells sensitivity to immune responses. Subsequent immunotherapy could be very effective in tumour cell elimination. Epigenetic mechanisms play a crucial role in tumour cell escape from immune responses through silencing of the immunoactive genes, as well as in senescence induction. Therefore, combination of chemoimmunotherapy with the epigenetic agents administration should increase its efficacy. This project is focused on optimization of combined chemoimmunotherapy of the minimal residual tumour disease, using genotoxic and epigenetic agents combined with immunotherapy, using preclinical murine models. Therapeutic settings based on tumour cell senescence induction followed by their elimination will be suggested. A special attention will be paid to suppressing the protumorigenic effects of the tumour senescent cells.

• MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• histondeacetylasy MeSH
• imunitní dozor MeSH
• imunoterapie MeSH
• methyltransferasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• reziduální nádor MeSH
• stárnutí buněk imunologie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Downregulation of MHC class I expression on the cell surface is a common mechanism by which tumour cells, including cervical carcinoma, can escape the T cell-mediated anti-tumour immunity. This downregulation represents an obstacle for the efficacy of anti-tumour vaccines. In this study, we investigated the efficacy of prophylactic peptide and peptide-pulsed dendritic cell-based vaccines in a murine model of experimental MHC class I-deficient tumours (TC-1/A9), expressing E6/E7 oncogenes derived from HPV16, and compared the efficacy of particular vaccination settings to anti-tumour protection against parental MHC class I-positive TC-1 tumours. Peptide vaccine based on the 'short' peptide E749-57 harbouring solely the CTL epitope and co-administered to the C57BL/6 mice with CpG oligodeoxynucleotide (CpG ODN) 1826 was effective against MHC class I-positive but not -deficient tumours, while the 'longer' peptide E744-62 (peptide 8Q, harbouring CTL and Th epitopes)-based vaccines were also effective against MHC class I-deficient tumours. We have compared the adjuvant efficacies of two CpG ODN, CpG ODN 1826 and CpG ODN 1585. The 8Q peptide immunisation combined with CpG ODN 1585 inhibited growth of the TC-1/A9 tumours more effectively as compared to CpG ODN 1826. Further, we investigated the efficacy of cellular vaccines based on ex vivo cultured dendritic cells pulsed with either E749-57 or E744-62 peptides and matured with CpG ODN 1826. Unlike in the peptide immunisation setting, treatment with dendritic cells pulsed with a 'short' peptide resulted in the tumour growth inhibition, albeit weaker as compared to the immunisation with the longer peptide. Our data demonstrate that peptide and dendritic cell-based vaccines can be designed to elicit protective immunity against MHC class I-deficient tumours.

• MeSH
• adjuvantní radioterapie metody   MeSH
• CpG ostrůvky MeSH
• dendritické buňky cytologie   MeSH
• epitopy chemie   MeSH
• geny MHC třídy I MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• oligonukleotidy genetika   MeSH
• Papillomavirus E7 - proteiny chemie   MeSH
• peptidy chemie   MeSH
• protinádorové vakcíny chemie   MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• subjednotkové vakcíny genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

MHC class I downregulation is a general mechanism by which tumor cells can escape from T-cell-mediated immunity. This downregulation also represents a serious obstacle to the development of effective antitumor immunotherapy or vaccination. Therefore, successful immunotherapeutic and vaccination protocols should be optimized against tumors with distinct cell surface expression of the MHC class I molecules. Mechanisms leading to protective immunity may vary in different models with respect to the particular tumors (e.g., in their levels of residual expression of the MHC class I molecules on tumor cells or inducibility of MHC class I expression). Notably, both CD8(+) cell-mediated immunity and MHC class I-unrestricted mechanisms can take place against MHC class I-deficient tumors. Since MHC class I downregulation is frequently reversible by cytokines and also by the activation of epigenetically silenced genes, an attractive strategy is to elicit specific cell-mediated immunity combined with restoration of MHC class I expression on tumor cells.

• MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• MHC antigeny I. třídy biosyntéza   imunologie   MeSH
• nádory imunologie   terapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Biovest International Inc (a subsidiary of Accentia BioPharmaceuticals Inc), under license from Stanford University, is developing BiovaxID, a personalized therapeutic vaccine against B-cell lymphomas that, in combination with GM-CSF, exclusively targets cancerous B-cells by raising an immune response to tumor-specific immunoglobulin proteins called idiotypes, for the potential treatment of follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Phase I and II clinical trials demonstrated the immunogenicity, safety and therapeutic efficacy of BiovaxID. Phase III clinical trials in NHL were ongoing at the time of publication.

• MeSH
• B-buněčný lymfom imunologie   terapie   MeSH
• faktor stimulující granulocyto-makrofágové kolonie aplikace a dávkování   MeSH
• folikulární lymfom imunologie   terapie   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• protinádorové vakcíny aplikace a dávkování   MeSH
• vakcinace metody   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Loss or downregulation of MHC class I molecules on tumour cells is a common mechanism by which tumours can escape from T-cell mediated immune responses. In this study we have investigated the immunologic crossreactivity between murine tumour cell lines expressing human papilloma virus (HPV) 16-derived E6/E7 oncoproteins with distinct surface expression of MHC class I molecules. The aims of this study were to demonstrate whether immune responses capable of coping with MHC class I-positive tumours can also be effective against their MHC class I-deficient derivatives and whether it is possible to induce immunity against MHC class I-deficient tumours by cellular vaccines based on MHC class I-deficient tumour cell lines. Our data showed that immunization with MHC class I-deficient but not with MHC class I positive tumour cells inhibited the growth of MHC class I-deficient tumours. In vivo depletion studies revealed that the mechanisms underlying effective immune responses against MHC class I-negative tumours in animals immunized with MHC class I-deficient tumour cells involved natural killer cells. The presented findings are of particular clinical relevance in the sense of construction of vaccines directed against a broad spectrum of HPV-associated tumours.

• MeSH
• financování organizované MeSH
• imunizace MeSH
• lidský papilomavirus 16 imunologie   MeSH
• MHC antigeny I. třídy analýza   imunologie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory imunologie   terapie   virologie   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• protinádorové vakcíny terapeutické užití   MeSH
• zkřížené reakce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH

V rámci grantového projektu bude potvrzeno nebo vyvráceno, že není imunologická zkřížená reaktivita mezi MHC I positivními MHC I negativníni nádory stejné etiologie. Bude zjištěno, jaká je nadprahová úroveň exprese MHC I, aby byla nádorová buňka rozpoznána specifickými cytotoxickými lymfocyty. Bude studováno, jakou roli hrají pomocné lymfocyty v imunitní odpovědí proti MHC I positivním a negativním nádorům.; In this grant project it will be investigated whether there is a lack of immunological cross-reactivity between MHC class I positive and MHC class I negative tumours. It will be determined whether cytotoxic T lymphocytes recognise as targets tumour cellsexpressing supra-treshold levels of the MHC class I molecules. It will be investigated whether T helper cells play a role in the immune response against both MHC class I positive and negative tumours.

• MeSH
• geny MHC třídy I účinky léků   MeSH
• imunoterapie MeSH
• infekce onkogenními viry MeSH
• lidský papilomavirus 16 MeSH
• nádory terapie   MeSH
• Papillomaviridae MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• alergologie a imunologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Oligodeoxynucleotides containing guanine-cytidine dimers (CpG ODN) are potent inducers of anti-tumour immune responses. In this study, we analyzed the capacity of CpG ODN to inhibit the growth of both MHC class I-positive and -deficient tumours after debulking the tumour mass by chemotherapy or surgery. We employed an animal model resembling human papillomavirus (HPV) 16-associated tumours. Tumour cell lines with distinct cell surface expression of the MHC class I molecules were injected into syngeneic C57BL/6 mice, and the growing tumours were either subjected to cytoreductive chemotherapy with ifosfamide derivative, CBM-4A, or surgically removed. Subsequent treatment with synthetic CpG ODN significantly blocked the growth of the recurrent tumours. Our results indicate that the therapy with CpG ODN can be effective for the treatment of minimal residual tumour disease of the tumours that have escaped from the immune surveillance by downmodulating the MHC class I expression.

• MeSH
• CpG ostrůvky MeSH
• financování organizované MeSH
• geny MHC třídy I MeSH
• lidé MeSH
• lidský papilomavirus 16 metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory genetika   terapie   virologie   MeSH
• oligonukleotidy chemie   terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• reziduální nádor farmakoterapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

Favrille Inc is developing FavIld, a patient-specific immunotherapy combining tumor-specific idiotype protein and keyhole limpet hemocyanin, for the potential treatment of lymphoma. A phase III clinical trial in follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma is underway.

• MeSH
• hemokyanin imunologie   MeSH
• idiotypy imunologie   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nehodgkinský lymfom imunologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• protinádorové vakcíny imunologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH