Nedavne pokroky v molekulovej diagnostike hemofilie položili zaklady pre študium genotypovych a fenotypovych suvislosti a študium vplyvu genovych mutacii na vyskyt komplikacii choroby, akymi su inhibitory FVIII. V praci prezentujeme prve vysledky Narodneho genetickeho hemofilickeho programu, založeneho v r. 2014. Geneticky sme doteraz vyšetrili 173 pacientov s hemofiliou A, z nich 141 s ťažkym stupňom hemofilie, čo predstavuje 60 % populacie ťažkych hemofilikov na Slovensku. V subore ťažkych hemofilikov sme identifikovali 39 roznych mutacii, z nich 18 novych, doposiaľ neevidovanych v medzinarodnej mutačnej databaze. Zastupenie mutacii v našej populacii 141 pacientov s ťažkym stupňom hemofilie je v zhode s literaturou, inverzie intronov 22 a 1 u 59 (42 %), nonsense mutacie u 16 (11 %), veľke delecie u 4 (3 %), frame shift/stop kodon mutacie u 38 (27 %), splice site mutacie u 5 (4 %) a missense mutacie u 19 (13 %) pacientov. Analyza genovych mutacii u 34 pacientov s inhibitormi potvrdila porovnateľne riziko vzniku inhibitora pri inverziach (27 %), nonsense mutaciach (25 %) aj pri frame shift/stop kodon mutaciach (29 %), pričom vyššie riziko inhibitorov nesu mutacie ľahkeho oproti mutaciam ťažkeho reťazca – OR:2,57(0,85–7,77). Hodnotenie efektu imunotolerančnej indukcie (ITI) u 22 pacientov (26 ITI kur) podľa typu mutacie ukazalo kompletnu a parcialnu remisiu v 75 % pri inverziach a v 88–100 % pri ostatnych genovych mutaciach. Vysledky su ovplyvnene malou početnosťou suboru, problematika si vyžaduje ďalšie študium.
Recent advances in molecular diagnosis of haemophilia have enabled the study of genotypic and phenotypic relationships and of the effect of gene mutations on the occurrence of serious disease complications, such as inhibitors. We present the first results of the National Genetic Haemophilia Program, established in 2014. So far, we have investigated 173 haemophilia A patients, of which 141 have severe haemophilia, representing 60% of the population of severe haemophiliacs in Slovakia. In severe haemophiliacs, we identified 39 different mutations, including 18 new mutations not yet listed in the international mutation database. The proportion of mutations in our population of 141 severe haemophiliacs is consistent with literature: inversions of introns 22 and 1 in 59 (42%), nonsense mutations in 16 (11%), large deletions in 4 (3%), frame shift/stop codon mutations in 38 (27%), splice site mutations in 5 (4%) and missense mutations in 19 (13%) of patients. Analysis of gene mutations in 34 inhibitor patients confirmed a comparable risk of inhibitor development in patients with inversions (27%), nonsense mutations (25%) and frame shift/stop codon mutations (29%), with a higher risk of mutations localized in parts of the F8 gene encoding the light chain of FVIII molecule compared to heavy chain mutations – OR: 2.57 (0.85-7.77). Evaluation of the success rate of immune tolerance induction (ITI) in 22 patients (26 ITI courses) according to the gene defects in inhibitor patients showed complete and partial remission in 75% and 88-100% of patients with inversions and other gene mutations, respectively. These results are influenced by the small number of patients and this issue requires further study.
- Klíčová slova
- mutace genu F8,
- MeSH
- faktor VIII antagonisté a inhibitory MeSH
- genetické testování MeSH
- hemofilie A * genetika MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Úvod: X-viazaná adrenoleukodystrofia (X-ALD) je najčastejšia peroxizómová porucha charakterizovaná adrenálnou insuficienciou a neurologickou manifestáciou. Typ dedičnosti je gonozómovo recesívny, preto sa manifestuje hlavne u mužského pohlavia. Je spôsobená defektom v ABCD1 géne. Zmena génu vedie k poruche odbúravania veľmi dlhých mastných kyselín (VLCFA) a následne k ich hromadeniu v tkanivách i tekutinách. Podľa klinického obrazu je niekoľko fenotypov X-ALD. Cieľ práce bol priblížiť súčasný stav poznatkov o X-ALD, naše možnosti laboratórnej, rádiologickej a genetickej diagnostiky ochorenia a liečebné postupy. Pacienti a metóda: Do súboru sme začlenili 11 pacientov, päť s detskou cerebrálnou formou, jedného s cerebrálnou adolescentnou formou, dvoch s primárnou adrenálnou insuficienciou, jedného s adrenomyeloneuropatiou a dve symptomatické ženy. Pacienti mali vyšetrené VLCFA v plazme, MR mozgu a DNA analýzu ABCD1 génu. Výsledky: U všetkých pacientov bol nález patologicky zvýšených hodnôt VLCFA v plazme. Na MR mozgu sme okrem jedného pacienta našli typické zmeny v bielej hmote parieto-okcipitálne. Všetci pacienti mali nález mutácie v ABCD1 géne. Dvaja pacienti s cerebrálnou formou zomreli do dvoch rokov od začiatku ochorenia. Piati pacienti mali liečbu Lorenzovým olejom. Jeden pacient bol úspešne transplantovaný súrodeneckou transplantáciou a jeden pacient je aktuálne po transplantácii. Záver: Pri pôrodnosti na Slovensku 60 000 detí ročne a incidencii ochorenia 1 : 16 800 až 1 : 42 000 predpokladáme, že môže pribudnúť jeden až tri nové prípady ročne. Dôležité je rozpoznať typický klinický obraz ochorenia. Pre úzky vzťah X-ALD a endokrinopatie je významná tiež edukácia endokrinológov, kedy je možné zachytiť prípady bez neurologickej symptomatológie. Detskú a adolescentnú cerebrálnu formu je možné liečiť vo včasnom štádiu transplantáciou kostnej drene alebo pupočníkovej krvi.
Introduction: X-adrenoleukodystrophy (X-ALD) is the most common peroxisomal disorder characterized by adrenal insufficiency and neurological manifestations. The disorder is caused by a defect in the ABCD1 gene, leading to inability to degrade very long chain fatty acids (VLCFA) and to their accumulation in tissues and fluids. The disorder is recessively inherited and X-linked with clinical manifestation predominantly in males. Clinical manifestation includes several phenotypes of X-ALD. The aim of the study was to review current knowledge on X-ALD and our options for laboratory, radiological and genetic diagnosis of the disorder and treatment approaches. Material and methods: Our study group included 11 patients, five with childhood cerebral form, one with the adolescent cerebral form, two with primary adrenal insufficiency, one with andrenomyeloneuropathy and two symptomatic females. All patients underwent VLCFA testing, brain MRI and DNA analysis of the ABCD1 gene. Results: Pathologically elevated VLCFA plasma levels were found in all patients. MRI revealed changes in white matter typically distributed in parietal-occipital areas in all but one patient. Mutation of the ABCD1 gene was confirmed in all patients. All male patients were treated with Lorenzo´s oil. Two patients with cerebral form died within 2 years since the clinical onset of the disease. One patient was successfully transplanted (sibling transplantation of umbilical cord blood). Conclusion: The birth rate in Slovakia is about 60 thousand children per year, and the incidence of the X-ALD is from 1 : 16,800 to 1 : 42,000. Therefore, we presume that there will be one to three new cases each year. It is important to recognize the disorder from its typical clinical manifestationa. Due to the close relationship between the disorder and endocrinopathies, education of endocrinologists is considered important, in order to increase their ability to identify possible cases without neurological deficit. Cerebral forms of the disease in their early stages can be succesfully treated with bone marrow or umbilical cord blood transplantation.
- Klíčová slova
- Lorenzův olej,
- MeSH
- ABC transportéry genetika MeSH
- Addisonova nemoc MeSH
- adrenoleukodystrofie * diagnóza klasifikace patofyziologie terapie MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp MeSH
- genetické nemoci vázané na chromozom X MeSH
- homozygot MeSH
- kyseliny erukové terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mastné kyseliny krev metabolismus MeSH
- metabolické nemoci mozku vrozené MeSH
- mozek patologie radiografie MeSH
- mutace genetika MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- peroxizomální poruchy MeSH
- předškolní dítě MeSH
- rodokmen MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- transplantace kostní dřeně MeSH
- triolein terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- diabetes mellitus diagnóza MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- hemochromatóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
