- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Východiska: Mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) hrají důležitou roli v patogenezi nemalobuněčného karcinomu plic. Protože se jedná o alterace často ovlivnitelné cílenou léčbou, představuje jejich detekce součást běžné klinické praxe. U pacientů s aktivačními mutacemi EGFR bylo dosaženo výrazného zlepšení léčebných výsledků pomocí cílené léčby tyrozinkinázovými inhibitory. Dia gnostickým standardem mutací EGFR jsou v současné době metody založené na polymerázové řetězové reakci, zejména kvantitativní polymerázová řetězová reakce v reálném čase. V posledních letech roste význam sekvenování nové generace. EGFR obsahuje čtyři domény: extracelulární s vazebným místem ligandu, transmembránovou doménu, cytoplazmatickou tyrozinkinázovou katalytickou doménu a C-terminální doménu. Klíčové struktury tyrozinkinázové domény zodpovědné za aktivaci a přenos signálu jsou kódovány v rámci exonů 18–21 na 7. chromozomu. Mutace EGFR jsou vysoce heterogenní. Asi 90 % mutací EGFR tvoří delece exonu 19 a bodová mutace L858R v exonu 21. Jsou označovány za "klasické" mutace. Přibližně 10% podíl z celkového počtu mutací připadá na méně časté alterace genu pro EGFR. Vzhledem k nízké incidenci nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi je stále třeba nových informací o jejich prediktivním významu. Většinu dosavadních dat o méně častých mutacích tvoří retrospektivní analýzy a hodnocení menších souborů. Cíl: Cílem tohoto přehledového článku je shrnout možnosti diagnostiky a léčby nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi EGFR.
Background: Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations play an important role in the pathogenesis of non-small cell lung cancer. Because these alterations are so-called targetable mutations, their identifi cation is important in daily clinical practice. The diagnostic standard of EGFR mutations is currently based on polymerase chain reaction methods, particularly the quantitative real-time polymerase chain reaction. In recent years, new generation sequencing has become increasingly important. In patients with EGFR mutations, a significant improvement in therapeutic outcomes was achieved with the administration of targeted therapy using tyrosine kinase inhibitors. EGFR is composed of four domains: extracellular with a ligand binding site, a transmembrane domain, a cytoplasmic tyrosine kinase catalytic domain, and a C-terminal domain. The key structures of the tyrosine kinase domain responsible for signal activation and transmission are encoded within exons 18–21 on chromosome 7. EGFR mutations are highly heterogeneous. About 90% of EGFR mutations are deletions of exon 19 and point mutation L858R in exon 21. These are referred to as "classic" mutations. Approximately 10% of the total number of EGFR mutations is attributable to less frequent alterations in the EGFR gene. Due to the low incidence of non-small cell lung cancer with less frequent EGFR mutations, information on their predictive significance is still incomplete. Most of the data for the treatment of cases with uncommon mutations were gathered from retrospective analyses and evaluations of small cohorts. Purpose: The aim of this review is to summarise the current options for diagnosing and treating non-small cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutations.
- Klíčová slova
- cílená terapie, mutace EGFR,
- MeSH
- erbB receptory MeSH
- lidé MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza genetika terapie MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Introduction: The individualization of treatment is attractive, especially in children with high-risk cancer. In such a rare and very heterogeneous group of diseases, large population-based clinical randomized trials are not feasible without international collaboration. We therefore propose comparative patient series analysis in a real-life scenario. Methods: Open cohort observational study, comparative analysis. Seventy patients with high-risk solid tumors diagnosed between 2003 and 2015 and in whom the treatment was individualized either empirically or based on biomarkers were analyzed. The heterogeneity of the cohort and repeated measurements were advantageously utilized to increase effective sample size using appropriate statistical tools. Results: We demonstrated a beneficial effect of empirically given low-dose metronomic chemotherapy (HR 0.46 for relapses, p = 0.017) as well as various repurposed or targeted agents (HR 0.15 for deaths, p = 0.004) in a real-life scenario. However, targeted agents given on the basis of limited biological information were not beneficial. Conclusions: Comparative patient series analysis provides institutional-level evidence for treatment individualization in high-risk pediatric malignancies. Our findings emphasize the need for a comprehensive, multi omics assessment of the tumor and the host as well whenever molecularly driven targeted therapies are being considered. Low-dose metronomic chemotherapy or local control of the disease may be a more rational option in situations where targeted treatment cannot be justified by robust evidence and comprehensive biological information. "Targeted drugs" may be given empirically with a realistic benefit expectation when based on robust rationale.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Úvod: Mutační analýza genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGFR) z nádorové tkáně je v současnosti standardním testem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Molekulární testování cirkulující nádorové DNA (circulating tumor DNA - ctDNA) z plazmy se ukazuje být spolehlivou alternativou detekce mutací v případech, kdy není možné získat bioptický či cytologický vzorek z nádoru či je třeba monitorovat léčebnou odpověď pomocí opakovaných vyšetření. Navíc dle recentních prací ctDNA lépe odráží heterogenitu nádorového procesu než odběr z izolované nádorové léze či metastázy. Za účelem zhodnocení analytické kvality testování mutací v genu EGFR z ctDNA izolované z plazmy bylo zorganizováno mezilaboratorní porovnání v rámci referenčních laboratoří prediktivní diagnostiky v České republice. Materiál a metody: Celkem 7 laboratořím bylo zasláno 13 komerčně dostupných referenčních vzorků 2 ml plazmy obsahující nejčastější senzitivní mutace genu EGFR (delece v exonu 19, L858R) a rezistentní mutaci T790M s frekvencí mutací 5; 0,5 a 0,05 %. Jeden vyšetřovaný vzorek obsahoval nemutovanou DNA. Vzorky byly analyzovány metodami standardně využívanými v diagnostické praxi. V 6 ze 7 laboratoří byl použit cobas® EGFR Mutation Test v2, v 1 laboratoři Super-ARMS® EGFR Mutation Detection Kit. Výsledky: Určeno bylo 91 genotypů s celkovou chybovostí 24,2 % (22/91). Na 0,5% a vyšší úrovni mutační frekvence činila celková chybovost 3,2 % (2/63), na 5% úrovni 0 % (0/35). Nebyly detekovány žádné falešně pozitivní výsledky. Platforma cobas® dosáhla konzistentně úspěšné detekce na hladině 0,05 % pro deleci v exonu 19. Pro mutace L858R a T790M byl práh detekce nad hodnotou 0,5 %. Závěr: Naše výsledky poukazují na limitovanou citlivost vyšetření mutací EGFR z plazmy, a to zejména mutace T790M. Obzvláště pro vyšetřování ctDNA z plazmy, jejíž frakce může být velice nízká (až 0,01 %), je nutné klást důraz na používání vysoce senzitivních molekulárních metod. Výsledky tohoto porovnání kvality potvrzují nutnost pokusu o rebiopsii u pacientů s negativním výsledkem, neboť oproti vyšetření solidního vzorku tkáně stoupá podíl falešně negativních případů.
Background: Detection of EGFR mutations in tumor tissue represents a standard testing procedure in patients with non-small cell lung cancer. Molecular testing of circulating tumor DNA (ctDNA) in plasma enables detection of mutations in cases where tumor specimens are unavailable or when monitoring of therapeutic responses is necessary. In addition, according to the recent literature, ctDNA better reflects the heterogeneity of the neoplastic cell population than isolated tumor lesion or metastasis. We report a national interlaboratory evaluation aimed at assessing the analytical quality of ctDNA EGFR testing in plasma across seven reference laboratories in the Czech Republic. Material and methods: Aliquots of 13 plasma samples were sent to 7 laboratories and consisted of commercially available 2 ml plasma specimens of genomic DNA with mutant allelic frequencies of 5, 0.5, 0.05, and 0% of the most common sensitizing mutations (deletion in exon 19, L858R) and the resistance mutation T790M. DNA extraction and EGFR testing were performed according to standard procedures. In 6/7 laboratories the cobas® EGFR Mutation Test v2 was used. One laboratory employed the Super-ARMS® EGFR Mutation Detection Kit. Results: In total, 91 genotypes were determined with an overall error rate of 24.2% (22/91). The overall error rates were 3.2% (2/63) for the 0.5% mutation frequency and 0% for the 5% mutation frequency (0/35), respectively. No false positive results were reported. The cobas® method achieved consistent results with the 0.05% mutation frequency for the exon 19 deletion. For L858R and T790M mutations, the threshold was above the 0.5% frequency. Conclusions: The results show that EGFR testing for ctDNA in plasma has limited sensitivity, especially for detection of the T790M mutation. Particularly, in ctDNA testing of very low mutated DNA plasma fractions (below 0.01%), emphasis should be placed on the use of highly sensitive molecular methods. The outcomes of this quality assessment confirm the need for rebiopsy in patients with negative plasma results because of a higher false negative rate in comparison to tissue testing.
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie terapie MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování MeSH
- indukční chemoterapie metody MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- testování histokompatibility * MeSH
- transplantace periferních kmenových buněk * MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
