OBJECTIVE: The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) is an enzyme involved in the oxidative biotransformation of various widely used drugs, including paroxetine, a substrate and strong inhibitor of the enzyme. The aim is to report on a case of protracted intoxication with paroxetine after a single overdose in a genotype-predicted intermediate CYP2D6 metabolizer. OBSERVATION: A 49-year-old man was receiving chronic treatment for more than 6 years with paroxetine 60 mg/day for an indication of agoraphobia. The patient ingested fifty 20 mg tablets of paroxetine in a suicide attempt. The toxic plasma level, accompanied by delirium, persisted for approximately 1 month after the overdose. According to the genotype profile, the patient was evaluated as an intermediate metabolizer with reduced CYP2D6 enzyme activity. CONCLUSION: As a consequence of the suicide attempt with overdose and the chronic paroxetine treatment that preceded it, phenoconversion to a poor metabolizer with very low CYP2D6 enzyme activity is suggested as contributing to an extremely long intoxication accompanied by delirium. Prolonged monitoring over a standard 24 h of both physical symptoms and drug plasma levels, together with a genetic profile assessment and phenoconversion consideration, is recommended after a single overdose in patients chronically treated with paroxetine.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
Cíl: Cílem práce bylo zhodnotit využívání farmakogenetického testování u nemocných s psychiatrickou diagnózou. Metoda: Od roku 1997 je ve FN Brno-Bohunice dostupná a hrazená pojišťovnou genotypizace a fenotypizace CYP2D6. Žádosti o farmakogenetickou analýzu poskytlo oddělení lékařské genetiky FN Brno-Bohunice. Výsledky: V letech 1997-2019 bylo vyžádáno 223 vyšetření u nemocných s psychiatrickou diagnózou. Nejvíce vyšetření bylo realizováno v první dekádě v rámci klinických studií zaměřených na vliv aktivity CYP2D6 na účinnost a toleranci léčby antidepresivy. Postupně pak počet žádostí soustavně klesal. Diskuse: Jsou rozebírány možné příčiny včetně neprovázanosti s dostupným stanovením plazmatických hladin. Závěr: Stanovení genotypu a/nebo fenotypů nejdůležitějších enzymů metabolizujících psychofarmaka usnadní a urychlí u nereagujícího jedince volbu další léčebné strategie. Farmakogenetické testování léky metabolizujících enzymů společně s terapeutickým monitorováním léků (TDM) by měly být dostupné alespoň v univerzitních nemocnicích, kde se kumulují obtížně léčitelní pacienti.
Aim: The aim of the paper is to evaluate the use of pharmacogenetic testing in patients with a psychiatric diagnosis. Methods: In the Faculty Hospital Brno-Bohunice the genotyping and phenotyping of CYP2D6 is available and covered by insurance since 1997. The requests for pharmacogenetic analysis were provided by the Department of Medical Genetics, University Hospital Brno. Results: Between 1997 and 2019 totally 223 requests were collected and pharmacogenetic analyses performed in patients with psychiatric diagnosis. Most of analyses were performed in the first decade. The patients were recruited in studies aiming at exploring the influence of CYP2D6 activity on efficacy and tolerability of treatment with antidepressants. In further years there was a progressive decrease of requests. Discussion: The possible reasons are discussed including absence of interconnection with drug plasma levels measurement. Conclusions: Genotyping and/or phenotyping of drug metabolising enzymes in unresponsive individuals facilitates and accelerates choice of further treatment strategy. Pharmacogenetic testing together with therapeutic drug monitoring should be available at least at university hospitals with cumulation of difficult to treat patients.
Paroxetine-induced sexual dysfunction represents a frequent treatment complication of otherwise efficient antidepressants. The genetic polymorphism of pharmacokinetic genes may contribute to the occurrence of such dysfunctions. This study presents the effect of MDR1 gene polymorphisms on sexual function in 18 women with bulimia nervosa, 18 women with anxiety disorders, and 19 healthy control subjects. It also deals with the relation between MDR1 gene polymorphisms and paroxetine-induced sexual dysfunction. The results demonstrated that MDR1 G2677T/A gene polymorphism allele carriers treated with paroxetine presented with difficulties with orgasm (p = .008) and lubrication (p < .001).
- MeSH
- antidepresiva druhé generace aplikace a dávkování MeSH
- bulimia nervosa farmakoterapie genetika MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mutace genetika MeSH
- P-glykoprotein genetika MeSH
- polymorfismus genetický * MeSH
- sexuální dysfunkce psychické chemicky indukované genetika MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- úzkostné poruchy farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
OBJECTIVE: The objective of this prospective, naturalistic study, conducted in first-episode psychosis patients from a Central-European population, was to assess the utility of Cytochrome P-450 2D6 (CYP2D6) genotype testing under normal clinical setting. METHODS: A total of 35 patients diagnosed for the first time with schizophrenia or acute schizophrenia-like psychotic disorder and treated with risperidone were enrolled in the study. These patients underwent sequentiation of the CYP2D6 gene and evaluations of symptoms and severity of adverse effects using the PANSS and UKU scales, respectively. Doses of antipsychotics and other co-medication were monitored as well. In statistical analysis, Fisher's exact test was used to compare ratios and the Wilcoxon rank-sum test was used in the comparison of continual variables. RESULTS: PM patients showed a significantly lower reduction in psychotic symptoms and a greater severity of psychotic symptoms following risperidone treatment and higher doses of antipsychotics not metabolized by CYP2D6, which were used as co-medication. CONCLUSIONS: Based on these results, patients with the PM genotype experiencing first-episode schizophrenia don't appear to be optimal recipients of risperidone treatment. However, as the main limitation of this study was the relatively small sample-size, replication with a larger scale study is needed to confirm these findings.
- MeSH
- alely MeSH
- antipsychotika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 genetika MeSH
- dospělí MeSH
- genotyp MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- prospektivní studie MeSH
- psychiatrické posuzovací škály statistika a číselné údaje MeSH
- psychotické poruchy farmakoterapie genetika MeSH
- risperidon škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- schizofrenie diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 * metabolismus MeSH
- genetické testování MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- paroxetin * farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
V reaktivitě pacientů na psychofarmaka existuje značná interindividuální variabilita. Farmakogenetika zkoumá možnost predikce odpovědi pacienta na léčbu. Jedním z kandidátů pro farmakogenetické testování je enzym CYP2D6, který metab olizuj e několik psychofarmak včetně antipsychotika risperidonu. Risperidon a jeho metabolit 9-OH-risperidon vykazují nezanedbatelné rozdíly, z nichž nejdůležitější je snížená prostupnost 9-OH-risperidonu přes hematoencefalickou bariéru. Aktivitu CYP2D6 lze odhadnout genotypizací a určit fenotypizací např. dextromethorfanovým testem. Fenotypizace dokáže určit aktuální aktivitu enzymu, tedy sumu genetických vlivů i vlivů prostředí, včetně možného inhibičního vlivu některých léčiv nebo xenobiotik. CYP2D6 se může vyskytovat ve čtyřech fenotypických variantách, nejčastější je rychlý metabolizátor. Intermediární metabolizátor a pomalý metabolizátor mají sníženou, resp. nulovou aktivitu CYP2D6 a dle celé řady studií u nich lze očekávat vyšší výskyt a tíži nežádoucích účinků léčby. Čtvrtou variantou je ultra-rychlý metabolizátor, u něhož lze očekávat nižší účinnost risperidonu. Vedle studií, které prokázaly výše zmíněný vliv rozdílných fenotypu CYP2D6 při léčbě risperidonem, existují studie, který takový vliv neprokázaly. Přesný dopad rozdílných fenotypu CYP2D6 proto zůstává nejasný a bude třeba dalších, zejména prospektivních studií, aby bylo možno určit, jestli má farmakogenetické testování CYP2D6 při léčbě risperidonem své místo v klinické praxi.
There is significant interindividual variability in patient reactivity to psycho-pharmacological treatment. Possibility to predict patients response to pharmacological treatment is the focus of pharmacogenetics. One of the promising candidates for pharmacogenetic testing is CYP2D6, enzyme metabolising several psychoactive drugs including antipsychotic risperidone. Risperidone and its metabolite 9-OH-risperidone show considerable differences, one of which is poorer blood-brain barrier permeability of 9-OH-risperidone. CYP2D6 activity can be estimated by genotypization and phenotypization. Phenotypization is able to determine actual level of enzyme activity even if the CYP2D6 activity has been reduced by CYP2D6 inhibitors. Four CYP2D6 phenotypic variants exist. The most frequent is extensive metaboliser. Intermediate metaboliser and poor metaboliser have reduced CY-P2D6 activity and according to number of studies there is higher possibility and severity of risperidone adverse effects. The last variety of CYP2D6 phenotype is ultra-rapid metaboliser with possible lower risperidone efficacy. Besides the high number of studies demonstrating effect of CYP2D6 variability, there are studies which did not show its significant impact. Exact amount of CYP2D6 variability effect is therefore still unclear and further studies has to be conducted to find out whether CYP2D6 pharmacological testing has its place in clinical setting.
- Klíčová slova
- 9-OH-risperidon, cytochrom P450,
- MeSH
- antipsychotika metabolismus terapeutické užití MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 genetika metabolismus MeSH
- farmakogenetika metody MeSH
- fenotyp MeSH
- financování organizované MeSH
- genetické testování metody MeSH
- genotyp MeSH
- léková rezistence genetika MeSH
- lidé MeSH
- risperidon aplikace a dávkování krev metabolismus MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
