• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

This project significantly extends the current public XGENE.ORG web tool in order to facilitate integrated knowledge discovery from raw mRNA, miRNA and methylation data with concurrent utilization of the structured genomic background knowledge. There are two main project outputs: the tool (and the methodology behind it) itself and the particular results reached in cooperation with clinical and biological departments working in the fields of myelodysplastic syndrome and germ cell tumors. The solution is based on relational learning algorithms, stochastic optimization, statistics and development of web applications. The tool outputs namely 1) biologically understandable patterns having a form of sets or annotated networks of specific related elements such as genes, proteins, miRNA sequences or methylation islands interconnected with particular subsets of biological samples under study and 2) predictive models classifying samples characterized by measurable molecular markers with unknown phenotypes.

Projekt významně funkčně rozšiřuje stávající podobu veřejného XGENE.ORG web nástroje s cílem umožnit kombinaci a souhrnné vyhodnocení uživatelských mRNA, miRNA a metylačních dat se současným využitím všech vhodných zdrojů strukturované genomické znalosti. Kromě nástroje budou výstupem i výsledky dosažené ve spolupráci s konkrétními pracovišti zabývajícími se myelodysplastickým syndromem a tumory zárodečných buněk. Jádrem řešení budou pokročilé algoritmy relačního strojového učení a stochastické optimalizace, statistické metody a moderní metody pro tvorbu webových aplikací. Konkrétními výstupy nástroje budou 1) biologicky snadno popsatelné vzory ve tvaru množiny nebo anotované sítě specifických příbuzných elementů typu gen, bílkovina, miRNA sekvence nebo metylační ostrůvek spojených s konkrétní charakteristickou množinou biologických vzorků a 2) prediktivní modely určující neznámý fenotyp vzorku se známými hodnotami měřitelných molekulárních markerů.

• MeSH
• data mining MeSH
• databáze jako téma MeSH
• exprese genu MeSH
• genetická transkripce MeSH
• germinální a embryonální nádory MeSH
• informační systémy MeSH
• messenger RNA MeSH
• metylace MeSH
• mikro RNA MeSH
• myelodysplastické syndromy MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• počítačové systémy MeSH
• ukládání a vyhledávání informací MeSH
• využití lékařské informatiky MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• lékařská informatika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Azacitidine (AZA) is a hypomethylating drug used to treat disorders associated with myelodysplasia and related neoplasms. Approximately 50 % of patients do not respond to AZA and have very poor outcomes. There is thus great interest in identifying predictive biomarkers for AZA responsiveness. We searched for specific genes whose expression level was associated with response status. Using microarrays, we analyzed gene expression patterns in bone marrow CD34(+) cells in serial samples from 32 patients with myelodysplastic syndromes, chronic myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes before and during the AZA therapy. At baseline, a comparison of the responders and non-responders showed 52 differentially expressed genes (P < 0.01). Functional annotation of the deregulated genes revealed categories primarily related to ribosomes and pathways associated with proliferation. The expression level of RPL28 correlated with overall survival. We identified altered expression in 167 genes in responders, 26 genes in non-responders with stable disease, and 13 genes in non-responders with disease progression using paired t test of expression levels in patients before and during treatment. Our data indicate that AZA treatment failure is associated with the up-regulation of ribosomal genes/pathways that are likely related to intensive proteosynthesis in proliferative/neoplastic cells of non-responders.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie genetika   MeSH
• azacytidin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• buňky kostní dřeně metabolismus   MeSH
• chronická myelomonocytární leukemie genetika   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy farmakoterapie   genetika   MeSH
• proliferace buněk genetika   MeSH
• ribozomální proteiny genetika   MeSH
• terapie neúspěšná MeSH
• transkriptom účinky léků   MeSH
• upregulace účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

TP53 mutations are frequently detected in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS); however, the clinical impact of these mutations on the disease course of patients with lower-risk MDS is unclear. In this study of 154 lower-risk MDS patients, TP53 mutations were identified in 13% of patients, with prevalence in patients with del(5q) (23.6%) compared to non-del(5q) (3.8%). Two-thirds of the mutations were detected at the time of diagnosis, and one-third were detected during the course of the disease. Multivariate analysis demonstrated that a TP53 mutation was the strongest independent prognostic factor for overall survival (OS) (HR: 4.39) and progression-free survival (PFS) (HR: 3.74). Evaluation of OS determined a TP53 variant allele frequency (VAF) threshold of 6% as an optimal cut-off for patient stratification. The median OS was 43.5 months in patients with mutations detected at the time of diagnosis and a mutational burden of > 6% VAF compared to 138 months (HR 12.2; p = 0.003) in patients without mutations; similarly, the median PFS was 20.2 months versus 116.6 months (HR 79.5; p < 0.0001). In contrast, patients with a mutational burden of < 6% VAF were stable for long periods without progression and had no significant impact on PFS or OS. Additionally, we found a high correlation in the mutational data from cells of the peripheral blood and those of the bone marrow, indicating that peripheral blood is a reliable source for mutation monitoring. Our results indicate that the clinical impact of TP53 mutations in lower-risk MDS patients depends on the level of mutational burden.

• MeSH
• alely MeSH
• chromozomální delece * MeSH
• dospělí MeSH
• frekvence genu MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 genetika   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• multivariační analýza MeSH
• mutace * MeSH
• myelodysplastické syndromy genetika   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Interactions between genetic variants and risk factors in myelodysplastic syndromes are poorly understood. In this case-control study, we analyzed 1 421 single nucleotide polymorphisms in 408 genes involved in cancer-related pathways in 198 patients and 292 controls. METHODS: The Illumina SNP Cancer Panel was used for genotyping of samples. The chi-squared, p-values, odds ratios and upper and lower limits of the 95% confidence interval were calculated for all the SNPs that passed the quality control filtering. RESULTS: Gene-based analysis showed nine candidate single nucleotide polymorphisms significantly associated with the disease susceptibility (q-value<0.05). Four of these polymorphisms were located in oxidative damage/DNA repair genes (LIG1, RAD52, MSH3 and GPX3), which may play important roles in the pathobiology of myelodysplastic syndromes. Two of nine candidate polymorphisms were located in transmembrane transporters (ABCB1 and SLC4A2), contributing to individual variability in drug responses and patient prognoses. Moreover, the variations in the ROS1 and STK6 genes were associated with the overall survival of patients. CONCLUSIONS: Our association study identified genetic variants in Czech population that may serve as potential markers for myelodysplastic syndromes.

• MeSH
• DNA nádorová genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• enzymy opravy DNA genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• myelodysplastické syndromy epidemiologie   etiologie   mortalita   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• prognóza MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

UNLABELLED: We used microarray profiling to investigate the direct effects of lenalidomide on gene expression in isolated CD14(+) monocytes from 6 patients with del(5q). Our data demonstrate that changes in genes involved the tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway and the bone marrow stroma, suggesting that treatment with lenalidomide may help restore the damaged niche and suppress the TNF signaling pathway. BACKGROUND: Lenalidomide is an effective treatment for patients with del(5q) and myelodysplastic syndrome (MDS) The exact mechanism of lenalidomide function and its impact on the prognosis of patients is not known exactly. MATERIALS AND METHODS: We used gene expression profiling to study the effect of lenalidomide therapy in peripheral blood CD14(+) monocytes of 6 patients with del(5q) and MDS. RESULTS: After lenalidomide treatment, genes involved in the tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway that were upregulated in the patients before treatment decreased to the healthy control baseline expression level. This change in gene expression, in conjunction with increased expression of repressed genes that affect the stem cell niche (ie, CXCR4 and CRTAP), may exert a positive effect on treated patients. In contrast, we found that increased expression of the ARPC1B gene may have a negative impact on the stability of patient remission. CONCLUSION: The observed changes in gene expression described here may contribute to the identification of pathways that are affected by lenalidomide, which may help to explain the effects of this drug.

• MeSH
• antigeny CD14 krev   genetika   metabolismus   MeSH
• chromozomální delece * MeSH
• exprese genu účinky léků   MeSH
• interleukin-1beta genetika   metabolismus   MeSH
• komplex proteinů 2-3 souvisejících s aktinem genetika   metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 5 * MeSH
• monocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• myelodysplastické syndromy farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• nika kmenových buněk účinky léků   genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• protoonkogenní proteiny c-jun genetika   metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce účinky léků   genetika   MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• TNF-alfa genetika   metabolismus   MeSH
• transkriptom účinky léků   MeSH
• upregulace účinky léků   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH