Macrophages derive from multiple sources of hematopoietic progenitors. Most macrophages require colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R), but some macrophages persist in the absence of CSF1R. Here, we analyzed mpeg1:GFP-expressing macrophages in csf1r-deficient zebrafish and report that embryonic macrophages emerge followed by their developmental arrest. In larvae, mpeg1+ cell numbers then increased showing two distinct types in the skin: branched, putative Langerhans cells, and amoeboid cells. In contrast, although numbers also increased in csf1r-mutants, exclusively amoeboid mpeg1+ cells were present, which we showed by genetic lineage tracing to have a non-hematopoietic origin. They expressed macrophage-associated genes, but also showed decreased phagocytic gene expression and increased epithelial-associated gene expression, characteristic of metaphocytes, recently discovered ectoderm-derived cells. We further demonstrated that juvenile csf1r-deficient zebrafish exhibit systemic macrophage depletion. Thus, csf1r deficiency disrupts embryonic to adult macrophage development. Zebrafish deficient for csf1r are viable and permit analyzing the consequences of macrophage loss throughout life.

• MeSH
• dánio pruhované embryologie   MeSH
• makrofágy metabolismus   fyziologie   MeSH
• mikroglie metabolismus   fyziologie   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• proteiny dánia pruhovaného metabolismus   fyziologie   MeSH
• receptory faktoru stimulujícího granulocyto-makrofágové kolonie metabolismus   fyziologie   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• tyrosinkinasy metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• audiovizuální média MeSH
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVE: Mavrilimumab, a human monoclonal antibody, targets granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor α. We undertook to determine the long-term safety and efficacy of mavrilimumab in rheumatoid arthritis patients in 2 phase IIb studies (1071 and 1107) and in 1 open-label extension study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01712399). METHODS: In study 1071, patients with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) received mavrilimumab (30, 100, or 150 mg) or placebo every other week plus methotrexate. In study 1107, patients with an inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents and/or DMARDs received 100 mg mavrilimumab every other week or 50 mg golimumab every 4 weeks plus methotrexate. Patients entering the open-label extension study received 100 mg mavrilimumab every other week plus methotrexate. Long-term safety and efficacy of mavrilimumab were assessed. RESULTS: A total of 442 patients received mavrilimumab (14 of 245 patients from study 1071, 9 of 70 patients from study 1107, and 52 of 397 patients from the open-label extension study discontinued mavrilimumab treatment throughout the studies). The cumulative safety exposure was 899 patient-years; the median duration of mavrilimumab treatment was 2.5 years (range 0.1-3.3 years). The most common treatment-emergent adverse events (AEs) were nasopharyngitis (n = 69; 7.68 per 100 patient-years) and bronchitis (n = 51; 5.68 per 100 patient-years). At weeks 74 and 104, 3.5% and 6.2% of patients, respectively, demonstrated reduction in forced expiratory volume in 1 second, while 2.9% and 3.4% of patients, respectively, demonstrated reduction in forced vital capacity (>20% reduction from baseline to <80% predicted). Most pulmonary changes were transient and only infrequently associated with AEs. Mavrilimumab at 100 mg every other week demonstrated sustained efficacy; at week 122, 65.0% of patients achieved a Disease Activity Score in 28 joints using the C-reactive protein level (DAS28-CRP) of <3.2, and 40.6% of patients achieved a DAS28-CRP of <2.6. CONCLUSION: Long-term treatment with mavrilimumab maintained response and was well-tolerated with no increased incidence of treatment-emergent AEs. Safety data were comparable with those from both phase IIb qualifying studies.

• MeSH
• antirevmatika terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• následné studie MeSH
• receptory faktoru stimulujícího granulocyto-makrofágové kolonie terapeutické užití   MeSH
• revmatoidní artritida farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

OBJECTIVES: Despite the therapeutic value of current rheumatoid arthritis (RA) treatments, agents with alternative modes of action are required. Mavrilimumab, a fully human monoclonal antibody targeting the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor-α, was evaluated in patients with moderate-to-severe RA. METHODS: In a phase IIb study (NCT01706926), patients with inadequate response to ≥1 synthetic disease-modifying antirheumatic drug(s), Disease Activity Score 28 (DAS28)-C reactive protein (CRP)/erythrocyte sedimentation rate ≥3.2, ≥4 swollen joints despite methotrexate (MTX) were randomised 1:1:1:1 to subcutaneous mavrilimumab (150, 100, 30 mg), or placebo every other week (eow), plus MTX for 24 weeks. Coprimary outcomes were DAS28-CRP change from baseline to week 12 and American College of Rheumatology (ACR) 20 response rate (week 24). RESULTS: 326 patients were randomised (150 mg, n=79; 100 mg, n=85; 30 mg, n=81; placebo, n=81); 305 completed the study (September 2012-June 2013). Mavrilimumab treatment significantly reduced DAS28-CRP scores from baseline compared with placebo (change from baseline (SE); 150 mg: -1.90 (0.14), 100 mg: -1.64 (0.13), 30 mg: -1.37 (0.14), placebo: -0.68 (0.14); p<0.001; all dosages compared with placebo).Significantly more mavrilimumab-treated patients achieved ACR20 compared with placebo (week 24: 73.4%, 61.2%, 50.6% vs 24.7%, respectively (p<0.001)). Adverse events were reported in 43 (54.4%), 36 (42.4%), 41 (50.6%) and 38 (46.9%) patients in the mavrilimumab 150, 100, 30 mg eow and placebo groups, respectively. No treatment-related safety signals were identified. CONCLUSIONS: Mavrilimumab significantly decreased RA disease activity, with clinically meaningful responses observed 1 week after treatment initiation, representing a novel mechanism of action with persuasive therapeutic potential. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT01706926; results.

• MeSH
• antirevmatika aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• C-reaktivní protein metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• injekce subkutánní MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• methotrexát terapeutické užití   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• opakovaná terapie MeSH
• receptory faktoru stimulujícího granulocyto-makrofágové kolonie antagonisté a inhibitory   MeSH
• revmatoidní artritida krev   farmakoterapie   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• autoprotilátky MeSH
• bronchoalveolární laváž MeSH
• bronchoalveolární lavážní tekutina MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• lidé MeSH
• plicní alveolární proteinóza diagnóza   terapie   MeSH
• receptory faktoru stimulujícího granulocyto-makrofágové kolonie terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Plicní alveolární proteinóza je vzácné onemocnění, u kterého dochází k nadměrné akumulaci složek surfaktantu v alveolech a distálních dýchacích cestách s minimální zánětlivou reakcí a fibrózou plicního intersticia. U plicní alveolární proteinózy jsou rozlišovány tři klinické formy ? kongenitální, primární a sekundární. Výsledky ultrastrukturálních, biochemických a funkčních analýz spolu se studiemi na geneticky modifikovaných myších podporují předpoklad, že akumulace surfaktantu u plicní alveolární proteinózy je spíše následkem poruchy degradace a snížené clearance surfaktantu z alveolárních prostor než nadměrné syntézy složek surfaktantu. V posledních 15 letech došlo k významným objevům, které přispěly k objasnění etiologie a patogeneze onemocnění. Byla nalezena řada genových mutací, které vedou ke vzniku kongenitální plicní alveolární proteinózy. Kromě poruchy funkce surfaktantových proteinů je při rozvoji plicní alveolární proteinózy stěžejní signalizační dráha růstového faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), který je nezbytný pro funkci alveolárních makrofágů a homeostázu surfaktantu. Role GM-CSF je prokázaná zejména u primární plicní alveolární proteinózy, která je v současnosti považována za autoimunitní onemocnění s tvorbou neutralizujících autoprotilátek proti GM-CSF. Prognóza onemocnění u dospělých je ve většině případů příznivá, ale u 10?15 % pacientů dochází k respiračnímu selhání. Za standardní modalitu terapie je považována celková laváž plic. Novou perspektivou léčby primární plicní alveolární proteinózy se v posledních letech jeví terapie rekombinantním lidským GM-CSF.

• MeSH
• autoprotilátky MeSH
• bronchoalveolární laváž metody   MeSH
• bronchoalveolární lavážní tekutina cytologie   MeSH
• lidé MeSH
• plicní alveolární proteinóza diagnóza   klasifikace   terapie   MeSH
• prognóza MeSH
• receptory faktoru stimulujícího granulocyto-makrofágové kolonie terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Sixty patients with critical peripheral artery disease of the leg without further revascularization possibilities will be randomized into the three arm study. In the first arm, standard treatment with prostaglandin for four weeks will be given. In the second arm, an escalation study to determine the optimal dose of G-CSF and simvastatin for endothelial precursors mobilization will be performed. In the third arm, the processed autologous marrow blood will be applied into the ischemic leg artery. Primaryendpoint will be safety and effectiveness of the experimental treatments. Secondary endpoints will be finding the difference between diabetics and nondiabetics and to determine the role of different cellular progenitors on the treatment effect. Evaluatedwill be the dissapearance of leg pain at rest, healing of ischemic defects and time to amputation. Quality-of-life study and economical calculation will be performed.

Celkem 60 pacientů s kritickou ischémií dolní končetiny bez možnosti další revaskularizace bude randomizováno do tříramenné studie. V prvním rameni budou pacienti léčeni standardně prostaglandinem E. Ve druhém rameni bude probíhat eskalační studie zaměřená na optimální dávku G-CSF a simvastatinu k mobilizaci endotelových prekurzorů. Ve třetím rameni bude pacientům odebrána kostní krev a po zpracování aplikována do postižené končetiny. Primárním cílem bude účinnost a bezpečnost experimentálních metod terapie. Sekundárním cílem bude zjištění rozdílů mezi diabetiky a nediabetiky a stanovení optimálního poměru jednotlivých buněčných populací podílejících se na terapeutickém efektu. Sledován bude ústup bolestí, zhojení trofických efektů a doba do amputace končetiny. Součástí projektu bude studie kvality života a ekonomická kalkulace.

• MeSH
• arteriosclerosis obliterans terapie   MeSH
• prostaglandiny E terapeutické užití   MeSH
• receptory faktoru stimulujícího granulocyto-makrofágové kolonie terapeutické užití   MeSH
• statiny terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• tromboangitis obliterans terapie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• angiologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR