STUDY OBJECTIVES: To identify rare allelic variants and HLA alleles in narcolepsy patients with hypocretin (orexin, HCRT) deficiency but lacking DQB1*06:02. SETTINGS: China (Peking University People's Hospital), Czech Republic (Charles University), Denmark (Golstrup Hospital), Italy (University of Bologna), Korea (Catholic University), and USA (Stanford University). DESIGN: CSF hypocretin-1, DQB1*06:02, clinical and polysomnographic data were collected in narcolepsy patients (552 with and 144 without cataplexy) from 6 sites. Numbers of cases with and without DQB1*06:02 and low CSF hypocretin-1 were compiled. HLA class I (A, B, C), class II (DRBs, DQA1, DQB1, DPA1, and DPB1), and whole exome sequencing were conducted in 9 DQB1*06:02 negative cases with low CSF hypocretin-1. Sanger sequencing of selected exons in DNMT1, HCRT, and MOG was performed to exclude mutations in known narcolepsy-associated genes. MEASUREMENTS AND RESULTS: Classic narcolepsy markers DQB1*06:02 and low CSF hypocretin-1 were found in 87.4% of cases with cataplexy, and in 20.0% without cataplexy. Nine cases (all with cataplexy) were DQB1*06:02 negative with low CSF hypocretin-1, constituting 1.7% [0.8%-3.4%] of all cases with cataplexy and 1.8% [0.8%-3.4%] of cases with low CSF hypocretin independent of cataplexy across sites. Five HLA negative subjects had severe cataplexy, often occurring without clear triggers. Subjects had diverse ethnic backgrounds and HLA alleles at all loci, suggesting no single secondary HLA association. The rare subtype DPB1*0901, and homologous DPB1*10:01 subtype, were present in 5 subjects, suggesting a secondary association with HLA-DP. Preprohypocretin sequencing revealed no mutations beyond one previously reported in a very early onset case. No new MOG or DNMT1 mutations were found, nor were suspicious or private variants in novel genes identified through exome sequencing. CONCLUSIONS: Hypocretin, MOG, or DNMT1 mutations are exceptional findings in DQB1*06:02 negative cases with hypocretin deficiency. A secondary HLA-DP association may be present in these cases. These represent particularly difficult diagnostic challenges.
- MeSH
- alely MeSH
- glykoprotein v myelinu oligodendrocytů genetika MeSH
- HLA-DQ beta řetězec genetika MeSH
- internacionalita MeSH
- intracelulární signální peptidy a proteiny nedostatek genetika MeSH
- kataplexie genetika MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- narkolepsie genetika MeSH
- neuropeptidy nedostatek genetika MeSH
- represorové proteiny genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Patofyzioiogickým podkladem narkolepsie-kataplexie je ztráta hypokretinových neuronů posterolaterálního hypotalamu. Předpokládaným projevem tohoto deficitu je změna mikrostruktury a autonomních funkcí ve spánku u těchto pacientů. Cílem studie bylo hodnocení mikrostruktury NREM (non-rapid eye movement) spánku metodou sledování cyklických alternujících vzorců (CAP) a změny variability srdeční frekvence (HRV). Do studie bylo zahrnuto 15 pacientů s narkolepsiíkataplexií (průměrný věk 35 8,5 věkové rozmezí 22-44 let) a 15 zdravých kontrol (31 ± 11,4; 19-48 let). Obě skupiny podstoupily 2 následná polysomnografická vyšetření, pro analýzu CAP a HRV byla zpracována data ze 2. noci. Prokázali jsme signifikantní snížení CAP, provázené sníŽením LF a zvýšením HF složky při redukci poměru LF/HF v průběhu NREM spánku. Výsledky vyjadřují poruchu kolísání prahu probuzení u narkolepsie-kataplexie, která je provázena redukcí tonu sympatiku během NREM spánku. Domníváme se, narkolepsie nevzniká pouze v důsledku poruchy regulace REM spánku, nýbrž že je současně vlivem deficientní hypokretinové modulace alt porušena i regulace NREM spánku.
The present study was aimed at analysing the non-rapid eye movement (NREM) sleep microstructure by the cyclic alternating pattern (CAP) and at assessing the heart rate variability (HRV) changes in patiens with narcolepsy, hypothesizing a correlation of an abnormal sleep microstructure and abnormal autonomic response with a selective loss of hypocretin-containing neurons in narcolepsy. Fifteen patients with narcolepsy-cataplexy (mean age 35±8.5; age range 22-44), and 15 age and sex matched controls (mean age 31±11.4; age range 19-48) were included in the study. All subjects underwent polysomnography recordings for two consecutive nights in a standard laboratory setting. The sleep scoring was focused on the CAP and HRV analysis. A significant decrease in CAP rate as well as significant reduction of the LF spectral band and the LF/HF ratio, and the elevation of the HF spectral component during NREM 4 stage were revealed in narcoleptics compared to controls. Our results suggest that physiological fluctuation of arousal during sleep described as CAP is impaired in narcolepsy and accompained by reduced sympathetic tone during SWS. We have hypothesized that the whole sleep regulation process is altered in narcolepsy and not only REM sleep mechanisms.
- MeSH
- elektroencefalografie metody využití MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- interpretace statistických dat MeSH
- lidé MeSH
- narkolepsie diagnóza etiologie MeSH
- neuropeptidy nedostatek MeSH
- poruchy spánku a bdění diagnóza etiologie patofyziologie MeSH
- spánek REM fyziologie MeSH
- srdeční frekvence fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mezibuněčné signální peptidy a proteiny nedostatek MeSH
- mladiství MeSH
- neuropeptidy nedostatek MeSH
- Praderův-Williho syndrom patofyziologie MeSH
- stadia spánku fyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- bdění MeSH
- dospělí MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- HLA-DQ antigeny imunologie MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- neuropeptidy nedostatek MeSH
- Niemannova-Pickova nemoc typu C MeSH
- Niemannova-Pickova nemoc imunologie komplikace MeSH
- poruchy spánku a bdění etiologie MeSH
- stadia spánku MeSH
- transportní proteiny MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
Hypokretin (orexin) je neuroexcitační mediátor, jehož hlavní funkcí (kromě regulace příjmu potravy a udržení energetické homeostázy organizmu) je regulace mechanizmů uplatňujících se při řízení spánku a bdění. Jeho deficit úzce souvisí s etiopatogenezou narkolepsie a patologickou penetrancí REM spánku. U naprosté většiny pacientů s narkolepsií-kataplexií je hladina tohoto mediátoru v mozkomíšním moku výrazně snížená až neměřitelná. V pitevních nálezech nemocných trpících narkolepsií byl zjištěn úplný deficit hypokretinu (orexinu) ve vyšetřované mozkové tkáni (hypotalamus, mozkový kmen, kůra mozkových hemisfér). U jiných poruch spánku spojených s nadměrnou denní spavostí je deficit tohoto neuroexcitačního mediátoru přítomný jen ve výjimečných případech ložiskového postižení laterálních partií hypotalamu, nebo při přechodné či chronické hypofunkci této oblasti. Diskutována je možnost souvislosti deficitu jeho hladiny v mozkomíšním moku při poruše hematolikvorové bariéry a otázka poruchy hypokretinového (orexinového) systému vlivem autoimunitních mechanizmů.
