Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je v současné době vnímán jako skupina molekulárně geneticky-heterogenních nádorů, které spojuje obdobná morfologie, imunoexprese proteinu KIT a pravděpodobný původ z tkáňového prekurzoru intersticiálních Cajalových buněk. GISTy lze dělit podle imunoexprese beta podjednotky sukcinátdehydrogenázy (SDHB) na SDHB-pozitivní (zahrnující GISTy s mutací KIT, PDGFRA, NF1) a SDHB-deficientní (zahrnující syndrom Carneyho a Stratakisové, Carneyho trias a některé sporadické dětské i adultní GISTy). Jednotlivé molekulární podtypy se od sebe liší jak biologickým chováním, tak odezvou na terapii inhibitory tyrozinkináz, která je indikována v případě metastatického rozsevu nebo v případě nádoru s vysokým rizikem agresivního chování. I přes existenci několika prognostických systémů však dosud není algoritmus indikace pacienta k systémové terapii jednoznačně stanoven. Farmakogenomika slaví úspěchy ve vývoji látek účinných v terapii GISTů primárně rezistentních na imatinib (GISTy se substitucí Asp842Val v exonu 18 genu PDGFRA nebo SDHB-deficientní GISTy), ale i v překonávání sekundární rezistence způsobené sekundární mutací, která může postihovat jak geny kódující receptorové tyrozinkinázy, tak další molekuly v postižené signální kaskádě. Prospektivně se počítá s racionálním molekulárním cílením terapie na základě komplexního molekulárně-genetického vyšetření tumoru. Pro detekci sekundárních mutací, které mohou být přítomné pouze v některých buněčných klonech, lze využít analýzy DNA cirkulující v periferní krvi.
Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are currently regarded as a heterogenous group of tumors sharing common histological appearance, KIT immunopositivity and supposed origin from tissue progenitor cells capable of differentiation into the phenotype of Cajal interstitial cells. GISTs can be divided according to immunoexpression of the beta subunit of mitochondrial enzyme succinate dehydrogenase (SDHB) to SDHB-positive (encompassing KIT, PDGFRA and NF1 mutated GISTs), and SDHB-deficient GISTs (including Carney-Stratakis syndrome, Carney triad, sporadic pediatric GISTs, and a small subset of sporadic adult GISTs). The individual molecular subtypes differ in biological behavior and in their response to systemic targeted therapy, which is indicated in metastatic GISTs or in tumors with high risk of recurrence. Although several risk-stratification classifications have been developed, strictly defined criteria to identify patients at risk are still lacking. Pharmacogenomics have been successful in designing drugs to overcome not only the primary resistance of GISTs to the action of imatinib (e.g. GISTs with a substitution of Asp842Val in exon 18 PDGFRA or SDHB-deficient GISTs), but also the secondary resistance caused by secondary mutation of a gene encoding either the receptor tyrosine kinase or other molecules involved in the respective signalling cascade. Future directions concentrate on rational molecular targeting for systemic therapy based on complex genetic investigation of the tumor. Peripheral blood is planned to be used as a source of information for genetic events responsible for the secondary resistance of metastatic tumors.
- Klíčová slova
- PDGFRA,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie metody MeSH
- antitumorózní látky terapeutické užití MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- DNA nádorová MeSH
- exony genetika MeSH
- gastrointestinální nádory farmakoterapie genetika klasifikace patologie MeSH
- gastrointestinální stromální tumory * farmakoterapie genetika klasifikace patologie MeSH
- imunohistochemie MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- prognóza MeSH
- protoonkogenní proteiny c-kit * genetika MeSH
- růstový faktor odvozený z trombocytů - receptor alfa * genetika MeSH
- sukcinátdehydrogenasa * analýza genetika nedostatek MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- buňky pojivové tkáně enzymologie metabolismus účinky léků MeSH
- experimenty na zvířatech MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- malátdehydrogenasa analýza MeSH
- spotřeba kyslíku účinky léků MeSH
- sukcinátdehydrogenasa analýza MeSH
- tetracykliny MeSH
- zubní dřeň enzymologie metabolismus účinky léků MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- MeSH
- furosemid farmakologie MeSH
- glutamátdehydrogenasa analýza MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina ethakrynová farmakologie MeSH
- ledviny enzymologie MeSH
- malátdehydrogenasa analýza MeSH
- mitochondrie enzymologie MeSH
- polythiazid farmakologie MeSH
- respirační komplex IV analýza MeSH
- sukcinátdehydrogenasa analýza MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
