Ceritinib je nový inhibitor kinázy anaplastického lymfomu (anaplastic lymphoma kinase, ALK) určený pro pacienty s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, kteří již byli léčeni crizotinibem. Ceritinib inhibuje autofosforylaci ALK, čímž je snížena produkce signálních proteinů a proliferace závislá na buněčné populaci ALK. Účinek ceritinibu byl ověřen dvěma klinickými studiemi fáze II, kde dosáhl celkové odpovědi 37,1 % (95% CI: 29,1–45,7) a mediánu doby bez progrese 5,7 měsíce (95% CI: 5,3–7,4). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální toxicita, únava, nechutenství, vyšší sérová koncentrace kreatininu, vyrážka a anemie.

Ceritinib is indicated for the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive advanced non small cell lung cancer previously treated with crizotinib. Ceritinib inhibits autophosphorylation of ALK, ALK mediated phosphorylation of downstream signalling proteins, and proliferation of ALK dependent cancer cells both in vitro and in vivo. Ceritinib was evaluated in two phase II single arm studies in patients with ALK positive non small cell lung cancer previously treated with an ALK inhibitor. Overall response rate with ceritinib was 37.1% (95% CI 29.1–45.7) and median progression free survival was 5.7 months (95% CI 5.3–7.4). The most commonly reported adverse effects were gastrointestinal disorders, fatigue, anorexia, raised blood creatinine, rash, and anaemia.

• Klíčová slova
• studie ASCEND-2, studie ASCEND-3,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• chemorezistence MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• pyrimidiny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• sulfony farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory * antagonisté a inhibitory   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

x

x

• Klíčová slova
• ceritinib,
• MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční metody   využití   MeSH
• imunohistochemie metody   využití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lékové transportní systémy * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• senioři MeSH
• translokace genetická MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• ceritinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• farmakokinetika * MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé MeSH
• maximální tolerovaná dávka * MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• sulfony terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze I MeSH

• Klíčová slova
• ceritinib, studie ASCEND-2, studie ASCEND-3,
• MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sulfony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

INTRODUCTION: In an earlier report of the ASCEND-8 study (open-label, phase I, three-arm study, treatment-naive patients and pre-treated patients with advanced/metastatic NSCLC), it was shown that ceritinib 450 mg with food had comparable exposure and better gastrointestinal tolerability than 750-mg fasted. METHODS: Here, we report efficacy and updated safety data from primary efficacy analysis of the ASCEND-8 study. Key secondary endpoints were overall response rate and duration of response, assessed by blinded independent review committee (BIRC) using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1. RESULTS: In total, 306 patients were randomized to ceritinib 450-mg fed (n = 108) or 600-mg fed (n = 87) or 750-mg fasted (n = 111), of which 304 patients were included in safety analysis and 198 treatment-naive patients (ALK receptor tyrosine kinase [ALK]-positive by immunohistochemistry) were included in the efficacy analysis (450-mg fed [n = 73], 600-mg fed [n = 51], and 750-mg fasted [n = 74]). The BIRC-assessed overall response rate was 78.1% (95% confidence interval [CI]: 66.9-86.9), 72.5% (95% CI: 58.3-84.1), and 75.7% (95% CI: 64.3-84.9), respectively; and the median duration of response (months) by BIRC was not estimable (NE) (95% CI: 11.2-NE), 20.7 (95% CI: 15.8-NE), and 15.4 (95% CI: 8.3-NE), respectively. Based on the safety analysis (n = 304), the 450-mg fed arm showed the highest median relative dose intensity (100% versus 78.5% versus 83.7%), lowest proportion of patients with dose reductions (24.1% versus 65.1% versus 60.9%), and lowest proportion of patients with gastrointestinal toxicities (75.9% versus 82.6% versus 91.8%). CONCLUSION: Ceritinib at a dose of 450 mg with food compared to 750-mg fasted showed consistent efficacy and less gastrointestinal toxicity.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genová přestavba MeSH
• kritéria léčebné odpovědi MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• maximální tolerovaná dávka MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory jater farmakoterapie   genetika   sekundární   MeSH
• nádory kostí farmakoterapie   genetika   sekundární   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   genetika   sekundární   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• omezení příjmu potravy * MeSH
• potraviny * MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sulfony terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze I MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Naše sdělení předkládá kazuistiku nemocného léčeného ve druhé linii dle prokázané EML4-ALK translokace ALK inhibitorem crizotinibem. Na tuto terapii po několika měsících tumor přestal reagovat nejspíše na podkladě tzv. ALK dependentní rezistence, neboť ALK inhibitor 2. generace, ceritinib, navodil opětovnou parciální remisi onemocnění a zlepšení stavu nemocného. Poznání důvodu vzniku rezistence na původní léčbu a případné rebiopsie u jednotlivých nemocných mohou, dle výše uvedeného příkladu, umožnit obdržení odpovídající cílené léčby dalších linií a tím udržet tumor pod kontrolou na značně delší období. Díky tomu, prozatím alespoň u některých pacientů, je již plicní karcinom možné takřka nazývat chronickým onemocněním.

Our report presents a case of a patient treated with ALK inhibitor crizotinib in the second line according to the EML4-ALK proven translocation. Tumor stopped a response to this therapy after a few months, probably due to so called ALK-dependent resistance, because ALK inhibitor of the second generation, ceritinib, re-induced partial remission of the disease and improve the patient's condition. Detection of the reason of resistance to initial treatment and eventual rebiopsy among patients may permit to get an adequate specific treatment other lines and thereby maintain tumor control for considerably longer periods. Thank this fact, it has already been possible to call lung cancer almost as chronic diseases, at least in some patients.

• Klíčová slova
• crizotinib, inhibitory ALK, ceritinib,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• sulfony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• vinorelbin MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Autor v přehledném sdělení prezentuje současný stav diagnostiky a terapie pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic s přestavbou genů ALK a ROS1. Diagnostika těchto nádorů se provádí ve specializovaných centrech s využitím histologie, imunohistochemie a fluorescenční in situ hybridizace. Nemocní s oběma typy nádorů - přestavba genu ALK i přestavba genu ROS1 - významně profitují z cílené terapie ALK a ROS1 inhibitorů. U pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic s přestavbou genu ALK mezinárodní doporučení doporučují podávat alectinib, crizotinib nebo ceritinib, při selhání těchto přípravků přichází v úvahu brigatinib. U pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic s přestavbou genu ROS1 je podle mezinárodních doporučení vhodný crizotinib, eventuálně ceritinib. V České republice nemá v současné době schválenou úhradu v první linii žádný z výše uvedených přípravků.

In a review author present the state - of the art of diagnostics and therapy of advanced non-small cell lung cancer with ALK and ROS1 genes rearrangements. Diagnostic processes are realized in specialized pathologic departments with the help of histology, imunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization. Patients suffering by either with ALK positive NSCLC, or ROS1 positive non-small cell lung cancer reach significant benefits from targeted therapy with ALK and ROS1 tyrosinkinase inhibitors. In ALK positive advanced non-small cell lung cancer international guidelines recommend to treat with crizotinib, ceritinib or alectinib, while in cases of failure of this therapy, brigatinib should be the second line biologic treatment. In ROS1 positive advanced NSCLC, crizotinib or ceritinib are recommended accordingly to international guidelines. However, in the Czech Republic, there is no approval of those drugs in first line setting.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• anaplastická lymfomová kináza MeSH
• biologická terapie MeSH
• genová přestavba MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karbazoly terapeutické užití   MeSH
• krizotinib terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• organofosforové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• sulfony terapeutické užití   MeSH
• translokace genetická MeSH
• tyrosinkinasy MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Autor předkládá kazuistiky dvou nemocných, kteří jsou dlouhodobě léčeni pro pokročilé ALK řízené adenokarcinomy plic s využitím řady léčebných modalit včetně více linií chemoterapie. První pacient prodělal systémovou léčbu více linií a paliativní ozáření mozku, druhý prodělal původně operaci plic a ozáření mediastina, operaci mozkové metastázy, oba pacienti byli postupně léčeni krizotinibem, ceritinibem a aktuálně jsou více než 3 roky léčeni alektinibem. Oba absolvovali opakované ošetření drobných metastáz v mozku Leksellovým gama nožem. Oba nemocní žijí více 13 a 10 let od stanovení diagnózy.

The author presents case reports of two patients who have been receiving long-term treatment for advanced ALK-driven lung adenocarcinoma with the use of a number of therapeutic modalities including several lines of chemotherapy. The first patient received several lines of systemic treatment and palliative brain irradiation; the other patient had lung surgery and mediastinal irradiation as well as surgery for brain metastasis; both patients were successively treated with crizotinib and ceritinib, and have now been on treatment with alectinib for more than three years. They both underwent repeat treatment for small brain metastases using the Leksell gamma knife. The two patients have been alive for more than 13 and 10 years since diagnosis, respectively.

• Klíčová slova
• alectinib, ceritinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krizotinib terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• přežívající onkologičtí pacienti MeSH
• radioterapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH