Východiska: Chromozomové přestavby hrají významnou roli v patofyziologii nádorů. Mezi mechanizmy vedoucí k jejich vzniku byla v nedávné době zařazena chromotripse. Ta způsobuje rozpad chromozomů a jejich opětovné seskupení s desítkami až stovkami přestaveb. Na rozdíl od klasického schématu nádorové transformace se při chromotripsi aberace nehromadí postupně, ale vznikají během jediné události. Vzniklé přestavby bývají rozsáhlé a často zapříčiňují aktivaci onkogenů či inaktivaci nádorových supresorů. Chromotripse je spojována s mnoha typy nádorů, především s nádory mozku a kostí. Byla však popsána nejen u nádorových onemocnění, ale i u vrozených poruch. Přesný mechanizmus vzniku nebyl dosud objasněn, existuje však několik modelů, z nichž nejpravděpodobnější se jeví vznik přestaveb následkem poškození DNA v tzv. mikrojádře. Stejně tak důsledky chromotripse pro průběh buněčných pochodů nejsou zatím plně pochopeny. U onkologických pacientů obecně je pozorována souvislost mezi chromotripsí a nepříznivou prognózou. Cíl: Záměrem tohoto článku je shrnout dosavadní poznatky o chromotripsi a předložit je čtenáři v přehledné podobě. Zaměřili jsme se na popsání základních rysů chromotripse, pravděpodobných mechanizmů jejího vzniku, důsledků na buněčné procesy a dále na poskytnutí přehledu onemocnění, u kterých se s ní můžeme setkat, přičemž pozornost je věnována zejména onkologickým onemocněním. Na závěr je uveden výhled pro využití dosavadních poznatků o chromotripsi při optimalizaci léčebných postupů u onkologických pacientů.

Background: Chromosome rearrangements play an important role in cancer pathophysiology. Recently, chromothripsis has been proposed among the mechanisms leading to their formation. Chromothripsis leads to fragmentation of chromosomes and their reconstitution with tens to hundreds of rearrangements clustered in small genome regions. In contrast to the traditional concept of malignant transformation, abnormalities caused by chromothripsis are not accumulated gradually but arise during a single event. The resulting structural variants are extensive and often cause oncogene activation or tumor suppressor inactivation. Chromothripsis is associated with many tumor types, especially with brain and bone tumors. Besides that, it has been described also in congenital disorders. The exact mechanism of chromothripsis origin has not been clarified yet; however, several hypotheses have been prosed, among which DNA damage in micronucleus seems to be most likely. Similarly, an impact of chromothripsis on cellular processes has not been fully understood, yet its association with unfavorable prognosis has been observed. Purpose: The purpose of this article is to summarize the current knowledge about chromothripsis and to present gathered pieces of information in a structured way. We focused on describing the basic features of chromothripsis, potential mechanisms of its origin, its impact on cellular processes and providing an overview of diseases where chromothripsis has been noted, with particular attention to cancer. Finally, we suggest a potential use of current knowledge about chromothripsis in the optimization of personalized treatment. Supported by Ministry of Health of the Czech Republic, grant no. 15-31834A. All rights reserved. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 31. 12. 2018 Accepted: 19. 3. 2019

• MeSH
• chromothripsis * MeSH
• chromozomy MeSH
• DNA MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory * etiologie   genetika   terapie   MeSH
• oprava DNA MeSH
• strukturální variace genomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Chromothripsis is a one-step genome-shattering catastrophe resulting from disruption of one or few chromosomes in multiple fragments and consequent random rejoining and repair. This study defines incidence of chromothripsis in 395 newly diagnosed adult acute myeloid leukemia (AML) patients from three institutions, its impact on survival and its genomic background. SNP 6.0 or CytoscanHD Array (Affymetrix®) were performed on all samples. We detected chromothripsis with a custom algorithm in 26/395 patients. Patients harboring chromothripsis had higher age (p = 0.002), ELN high risk (HR) (p < 0.001), lower white blood cell (WBC) count (p = 0.040), TP53 loss, and/or mutations (p < 0.001) while FLT3 (p = 0.025), and NPM1 (p = 0.032) mutations were mutually exclusive with chromothripsis. Chromothripsis-positive patients showed a worse overall survival (OS) (p < 0.001) compared with HR patients (p = 0.011) and a poor prognosis in a COX-HR optimal regression model. Chromothripsis presented the hallmarks of chromosome instability [i.e., TP53 alteration, 5q deletion, higher mean of copy number alteration (CNA), complex karyotype, alterations in DNA repair, and cell cycle] and focal deletions on chromosomes 4, 7, 12, 16, and 17. CBA. FISH showed that chromothripsis is associated with marker, derivative, and ring chromosomes. In conclusion, chromothripsis frequently occurs in AML (6.6%) and influences patient prognosis and disease biology.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie diagnóza   genetika   mortalita   terapie   MeSH
• chromothripsis * MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kruhové chromozomy MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pruhování chromozomů MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

Chromothripsis represents a mechanism of massive chromosome shattering and reassembly leading to the formation of derivative chromosomes with abnormal functions and expression. It has been observed in many cancer types, importantly, including chronic lymphocytic leukemia (CLL). Due to the associated chromosomal rearrangements, it has a significant impact on the pathophysiology of the disease. Recent studies have suggested that chromothripsis may be more common than initially inferred, especially in CLL cases with adverse clinical outcome. Here, we review the main features of chromothripsis, the challenges of its assessment, and the potential benefit of its detection. We summarize recent findings of chromothripsis occurrence across hematological malignancies and address its causes and consequences in the context of CLL clinical features, as well as chromothripsis-related molecular abnormalities described in published CLL studies. Furthermore, we discuss the use of the current knowledge about genome functions associated with chromothripsis in the optimization of treatment strategies in CLL.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Background: Catastrophic chromosomal event known as chromothripsis was proven to be a significant hallmark of poor prognosis in several cancer diseases. While this phenomenon is very rare in among multiple myeloma (MM) patients, its presence in karyotype is associated with very poor prognosis. Case presentation: In our case, we report a 62 year female patient with rapid progression of multiple myeloma (MM) into extramedullary disease and short overall survival (OS = 23 months). I-FISH investigation revealed presence of gain 1q21 and hyperdiploidy (+ 5,+ 9,+ 15) in 82% and 86%, respectively, whileIgHrearrangements, del(17)(p13) and del(13)(q14) were evaluated as negative.Whole-genome profiling using array-CGH showed complex genomic changes including hyperdiploidy (+ 3,+ 5,+ 9,+ 11, + 15,+ 19), monosomy X, structural gains (1q21-1q23.1, 1q32-1q44, 16p13.13-16p11.2) and losses (1q23.1-1q32.1; 8p23.3-8p11.21) of genetic material and chromothripsis in chromosome 18 with 6 breakpoint areas. Next-generation sequencing showed a total of 338 variants with 1.8% (6/338) of pathological mutations inNRAS(c.181C > A; p.Gln61Lys) or variants of unknown significance inTP53, CUX1andPOU4F1. Conclusions: Our findings suggest that presence of chromothripsis should be considered as another important genetic hallmark of poor prognosis in MM patients and utilization of genome-wide screening techniques such as array-CGH and NGS improves the clinical diagnostics of the disease.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východiska: Mnohočetný myelom (MM) je heterogenní hematoonkologické onemocnění charakterizované klonální expanzí maligních plazmatických buněk v kostní dřeni. Onemocnění je doprovázeno různými klinickými projevy, jedná se o kostní léze, anemii, hyperkalcemii a renální insuficienci. Navzdory značnému pokroku v léčbě v posledních dvou dekádách však zůstává onemocněním těžko léčitelným a většina pacientů relabuje. Ačkoliv dosud nebyla objasněna jeho patogeneze, je zřejmé, že genomová nestabilita hraje klíčovou roli v jeho rozvoji či v rezistenci na léčbu. V některých případech je příčinou této nestability chromotripse, tedy druh komplexní genomové přestavby, která zahrnuje rozsáhlou fragmentaci a opětovné náhodné spojení chromozomů během jediné katastrofické události. Výsledné přestavby zahrnují různé strukturální změny vč. delecí, duplikací, inverzí a translokací, což vede k narušení genomu, konkrétně např. k alteraci nebo inaktivaci tumor supresorových genů (TP53 a CDKN2C), aktivaci onkogenů (MAF, FGFR3 a CCND1) nebo genů zapojených do klíčových buněčných procesů. Odhalení mechanizmů, které vedou k chromotripsi, nabízí možnosti identifikace kritických genů a drah, které se podílejí na patogenezi MM. Tyto poznatky mohou být podkladem pro zlepšení diagnostických přístupů. Cíl: Cílem přehledového článku je shrnout časté primární a sekundární chromozomové aberace u MM a kromě toho představit komplexní chromozomové aberace s důrazem na chromotripsi u MM.

Background: Multiple myeloma (MM) is a heterogeneous hematological malignancy characterized by clonal expansion of malignant plasma cells in the bone marrow. The disease is accompanied by various clinical manifestations, such as bone lesions, anemia, hypercalcemia, and renal insufficiency. However, despite significant advances in treatment over the last two decades, the disease remains challenging to treat, and most patients relapse. Although its pathogenesis has not yet been elucidated, it is clear that genomic instability plays a key role in its development or resistance to treatment. In some instances, the cause of this instability is chromothripsis, a form of complex genomic rearrangement that involves shattering and subsequent haphazard reassembly of chromosomes within a single catastrophic event. The resulting rearrangements involve a variety of structural changes, including deletions, duplications, inversions, and translocations, that lead to genome disruption. Specifically, these changes may result in alteration or inactivation of tumor suppressor genes (TP53 and CDKN2C), activation of oncogenes (MAF, FGFR3, and CCND1) or genes involved in key cellular processes. Unraveling the mechanisms that result in chromothripsis provides opportunities to identify critical genes and pathways involved in MM pathogenesis. These findings may serve as a basis for improved diagnostic approaches. Purpose: The goal of this review is to summarize the common primary and secondary chromosomal aberrations in MM with a particular focus on introducing complex chromosomal aberrations, especially chromothripsis in MM.

• MeSH
• chromothripsis MeSH
• chromozomální aberace klasifikace   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• molekulární medicína metody   MeSH
• molekulární patologie * metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Analyses at nucleotide resolution reveal unexpected complexity of seemingly simple and balanced chromosomal rearrangements. Chromothripsis is a rare complex aberration involving local shattering of one or more chromosomes and reassembly of the resulting DNA segments. This can influence gene expression and cause abnormal phenotypes. We studied the structure and mechanism of a seemingly balanced de novo complex rearrangement of four chromosomes in a boy with developmental and growth delay. Microarray analysis revealed two paternal de novo deletions of 0.7 and 2.5 Mb at two of the breakpoints in 1q24.3 and 6q24.1-q24.2, respectively, which could explain most symptoms of the patient. Subsequent whole-genome mate-pair sequencing confirmed the chromothriptic nature of the rearrangement. The four participating chromosomes were broken into 29 segments longer than 1 kb. Sanger sequencing of all breakpoint junctions revealed additional complexity compatible with the involvement of different repair pathways. We observed translocation of a 33 bp long DNA fragment, which may have implications for the definition of the lower size limit of structural variants. Our observations and literature review indicate that even very small fragments from shattered chromosomes can be detected and handled by the repair machinery during germline chromothriptic chromosome reassembly.

• MeSH
• chromothripsis * MeSH
• DNA genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• karyotyp MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• novorozenec MeSH
• oprava DNA * MeSH
• předškolní dítě MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• zárodečné buňky metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• chromothripsis * MeSH
• chromozomální delece MeSH
• chronická lymfatická leukemie * genetika   patologie   MeSH
• geny p53 MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Complexes of diploid and polyploid species have formed frequently during the evolution of land plants. In false flax (Camelina sativa), an important hexaploid oilseed crop closely related to Arabidopsis (Arabidopsis thaliana), the putative parental species as well as the origin of other Camelina species remained unknown. By using bacterial artificial chromosome-based chromosome painting, genomic in situ hybridization, and multi-gene phylogenetics, we aimed to elucidate the origin and evolution of the polyploid complex. Genomes of diploid camelinas (Camelina hispida, n = 7; Camelina laxa, n = 6; and Camelina neglecta, n = 6) originated from an ancestral n = 7 genome. The allotetraploid genome of Camelina rumelica (n = 13, N6H) arose from hybridization between diploids related to C. neglecta (n = 6, N6) and C. hispida (n = 7, H), and the N subgenome has undergone a substantial post-polyploid fractionation. The allohexaploid genomes of C. sativa and Camelina microcarpa (n = 20, N6N7H) originated through hybridization between an auto-allotetraploid C. neglecta-like genome (n = 13, N6N7) and C. hispida (n = 7, H), and the three subgenomes have remained stable overall since the genome merger. Remarkably, the ancestral and diploid Camelina genomes were shaped by complex chromosomal rearrangements, resembling those associated with human disorders and resulting in the origin of genome-specific shattered chromosomes.plantcell;31/11/2596/FX1F1fx1.

• MeSH
• Arabidopsis genetika   MeSH
• Brassicaceae klasifikace   genetika   MeSH
• chromothripsis * MeSH
• chromozomy rostlin MeSH
• diploidie * MeSH
• fylogeneze MeSH
• genom rostlinný * MeSH
• hybridizace genetická MeSH
• molekulární evoluce * MeSH
• polyploidie MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH