• MeSH
• endoplazmatické retikulum ultrastruktura   MeSH
• experimenty na zvířatech MeSH
• fyziologický stres patofyziologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH

Cell death is an essential event in normal life and development, as well as in the pathophysiological processes that lead to disease. It has become clear that each of the main cellular organelles can participate in cell death signalling pathways, and recent advances have highlighted the importance of the endoplasmic reticulum (ER) in cell death processes. In cells, the ER functions as the organelle where proteins mature, and as such, is very responsive to extracellular-intracellular changes of environment. This short overview focuses on the known pathways of programmed cell death triggering from or involving the ER.

• MeSH
• apoptóza fyziologie   MeSH
• endoplazmatické retikulum fyziologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• oxidační stres MeSH
• sbalování proteinů MeSH
• signální transdukce fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Cell communication systems based on polypeptide ligands use transmembrane receptors to transmit signals across the plasma membrane. In their biogenesis, receptors depend on the endoplasmic reticulum (ER)-Golgi system for folding, maturation, transport and localization to the cell surface. ER stress, caused by protein overproduction and misfolding, is a well-known pathology in neurodegeneration, cancer and numerous other diseases. How ER stress affects cell communication via transmembrane receptors is largely unknown. In disease models of multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia and osteogenesis imperfecta, we show that ER stress leads to loss of the mature transmembrane receptors FGFR3, ROR1, FGFR1, LRP6, FZD5 and PTH1R at the cell surface, resulting in impaired downstream signaling. This is caused by downregulation of receptor production and increased intracellular retention of immature receptor forms. Reduction of ER stress by treatment of cells with the chemical chaperone tauroursodeoxycholic acid or by expression of the chaperone protein BiP resulted in restoration of receptor maturation and signaling. We show a previously unappreciated pathological effect of ER stress; impaired cellular communication due to altered receptor processing. Our findings have implications for disease mechanisms related to ER stress and are particularly important when receptor-based pharmacological approaches are used for treatment.

• MeSH
• chaperon endoplazmatického retikula BiP MeSH
• kyselina taurochenodeoxycholová farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• receptory buněčného povrchu * metabolismus   MeSH
• signální transdukce * účinky léků   MeSH
• stres endoplazmatického retikula * účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Východiska: Endoplazmatické retikulum (ER), organela tvořená soustavou cisteren a tubulů, je esenciální pro řadu buněčných dějů, mj. pro syntézu a transport proteinů. Pokud se chybně složené proteiny hromadí v lumen ER, dochází k rozvoji stresu ER, přičemž následnou odpovědí na narušení homeostázy je aktivace signální dráhy UPR (z angl. unfolded protein response, tj. odpověď na přítomnost nesbalených proteinů). Cílem procesu je obnovit homeostázu zvyšováním kapacity ER a jeho schopnosti skládat proteiny. K aktivaci homeostatické UPR dochází prostřednictvím některého ze tří transmembránových proteinů, kterými jsou enzym vyžadující inositol 1a (inositol-requiring enzyme 1a – IRE1a), kináza ER podobná R kináze (proteine kinase R-like ER kinase – PERK) a aktivující transkripční faktor 6 (activating transcription factor 6 – ATF6). V případě selhání pokusu o obnovu homeostázy naopak dochází prostřednictvím hyperaktivace týchž proteinů k rozvoji terminální UPR a apoptóze. Aktivace různých větví UPR byla popsána u mnoha nádorových onemocnění vč. mnohočetného myelomu (MM), který se vyznačuje maligní transformaci plazmatických buněk a zvýšenou syntézou monoklonálního imunoglobulinu, kdy je role ER zvláště podstatná. Navzdory pokrokům v léčbě MM zůstává onemocnění jen obtížně léčitelné a cílení na signální dráhy spojené s UPR by mohlo např. podpořit účinek inhibitorů proteazomu. Cíl: Tato práce si klade za cíl představit molekulární odpověď na stres ER za fyziologických okolností i v kontextu nádorových onemocnění, a to zejména s přihlédnutím k potenciálním terapeutickým cílům u MM.

Background: The endoplasmic reticulum (ER), an organelle composed of a system of cisternae and tubules, is essential for many cellular processes, including protein synthesis and transport. When misfolded proteins accumulate in the ER lumen, ER stress is induced, and the subsequent response to the disruption of homeostasis is the activation of the unfolded protein response (UPR). The purpose of this process is to restore homeostasis by increasing the capacity of the ER and its ability to fold proteins. Activation of the homeostatic UPR occurs via one of three transmembrane proteins, inositol-requiring enzyme 1a (IRE1a), protein kinase R-like ER kinase (PERK) and activating transcription factor 6 (ATF6). Failure of the attempt to restore homeostasis, on the other hand, leads to the development of terminal UPR and apoptosis via hyperactivation of the same proteins. Activation of UPR has been described in many malignancies, including multiple myeloma (MM), which is characterized by malignant transformation of plasma cells and increased monoclonal immunoglobulin synthesis, where the role of the ER is of particular importance. Despite advances in the treatment of MM, the disease remains difficult to treat and targeting signaling pathways associated with the UPR could, for example, enhance the effect of proteasome inhibitors. Purpose: This review intends to present the molecular response to ER stress under physiological circumstances and in the context of cancer, particularly with regard to potential therapeutic targets in MM.

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• endoplazmatické retikulum * genetika   účinky léků   MeSH
• inhibitory proteasomu farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * farmakoterapie   genetika   MeSH
• signální dráha UPR účinky léků   MeSH
• stres endoplazmatického retikula účinky léků   MeSH
• XBP1 analýza   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

The molecular machinery of endoplasmic reticulum (ER) integrates various intracellular and extracellular cues to maintain homeostasis in diverse physiological or pathological scenarios. ER stress and the unfolded protein response (UPR) have been found to mediate molecular and biochemical mechanisms that affect cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Although a number of reviews on the ER stress response have been published, comprehensive reviews that broadly summarize ER physiology in the context of pluripotency, embryonic development, and tissue homeostasis are lacking. This review complements the current ER literature and provides a summary of the important findings on the role of the ER stress and UPR in embryonic development and pluripotent stem cells.

• MeSH
• buněčná diferenciace * MeSH
• embryonální vývoj * MeSH
• homeostáza MeSH
• lidé MeSH
• pluripotentní kmenové buňky cytologie   metabolismus   MeSH
• stres endoplazmatického retikula * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Východiska: Chaperony endoplazmatického retikula jsou stresem indukované proteiny, které mohou být translokovány mimo endoplazmatické retikulum do cytozolu, buněčné membrány, případně extracelulárního prostředí. K transportu chaperonů z endoplazmatického retikula dochází především za podmínek stresu endoplazmatického retikula, přičemž konstitutivní extracelulární exprese chaperonů byla zaznamenána u nádorových onemocnění. Chaperony endoplazmatického retikula lokalizované na povrchu buněk nebo v extracelulárním prostředí zastávají odlišné funkce ve srovnání s jejich endoplazmaticko-retikulárně rezidentní variantou, neboť se chovají jako multifunkční receptory a ovlivňují tak buněčnou signalizaci a proliferaci. Cíl: Předkládaná přehledová práce se zaměřuje především na expresi chaperonů endoplazmatického retikula na povrchu nádorových buněk a v extracelulárním prostředí. Popisuje možné mechanizmy translokace chaperonů endoplazmatického retikula na povrch nádorových buněk zahrnující KDEL transportní mechanizmus a retrotranslokační dráhu a dále vliv posttranslačních modifikací chaperonů na jejich lokalizaci v buňce. K nejvíce popsaným chaperonům endoplazmatického retikula detekovaným na membráně nádorových buněk patří GRP78, GRP94, kalretikulin a kalnexin, které se různým způsobem podílejí na signalizaci nádorových buněk. Pozornost je dále věnována imunogenním vlastnostem membránově lokalizovaných chaperonů, neboť tyto chaperony se mohou účastnit imunitních reakcí buněk. Prostřednictvím interakcí s toll-like receptory nebo při prezentaci antigenů se tak mohou podílet na vrozené i adaptivní imunitní odpovědi organizmu a také nádorově-specifické imunitě. Exprese chaperonů na povrchu nádorových buněk je potenciálně využitelná ve specificky cílené protinádorové léčbě, stejně tak jako při přípravě léčebných vakcín, proto je závěrečná část práce věnována tomuto tématu.

Background: Endoplasmic reticulum chaperones are stress induced proteins capable of translocation into cytosol, cell membrane or extracellular space. The chaperones are transported from the endoplasmic reticulum particularly under endoplasmic reticulum stress conditions, while their constitutive extracellular expression was found in many cancers. Cell surface or extracellular endoplasmic reticulum chaperones take up distinct functions compared to their endoplasmic reticulum resident variants because they act like multifunctional receptors and thus affect cell signaling and proliferation. Aim: The presented review focuses primarily on endoplasmic reticulum chaperones expression on the cell surface of cancer cells and into extracellular space. The work describes possible mechanisms of chaperones translocation to the cancer cell surface, including KDEL transport mechanism and retrotranslocation and the influence of chaperone posttranslation modifications on their localization within the cell. Well described cancer cell surface endoplasmic reticulum chaperones include GRP78, GRP94, calreticulin and calnexin that are involved in cancer cell signaling in different ways. The attention is also paid to immunogenic properties of membrane-localized chaperones for their ability to participate in immune reactions. They can take part in innate and adaptive immune response through their interaction with toll-like receptors or during the antigen presentation as well as in tumor-specific immunity. The expression of endoplasmic reticulum chaperones on the cancer cells surface is potentially exploitable in specific antitumor therapy as well as vaccine therapy, thus the final part of this review is dedicated to this topic.

• MeSH
• endoplazmatické retikulum * fyziologie   patologie   MeSH
• extracelulární prostor MeSH
• kalnexin MeSH
• kalretikulin MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny klasifikace   MeSH
• molekulární chaperony * biosyntéza   imunologie   klasifikace   MeSH
• oligopeptidy klasifikace   metabolismus   MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP70 krev   MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 krev   MeSH
• proteiny teplotního šoku klasifikace   účinky léků   MeSH
• protinádorové vakcíny terapeutické užití   MeSH
• transport proteinů fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Ovarian surface epithelium (OSE) forms a single layer of mostly cuboidal cells on surface of mammalian ovaries that is inherently exposed to cell stress evoked by tissue damage every ovulation and declines morphologically after menopause. Endoplasmic reticulum (ER) is a principal cell organelle involved in proteosynthesis, but also integrating various stress signals. ER stress evokes a conserved signaling pathway, the unfolded protein response (UPR), leading to cell death or adaptation to stress conditions. In this work, we document that mouse OSE suffers from ER stress during replicative senescence in vitro, develops abnormalities in ER and initiates UPR. Attenuation of ER stress in senescent OSE by tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) reconditions ER architecture and leads to delayed onset of senescence. In summary, we show for the first time a mutual molecular link between ER stress response and replicative senescence leading to phenotypic changes of non-malignant ovarian surface epithelium.

• MeSH
• down regulace účinky léků   MeSH
• epitel účinky léků   patologie   ultrastruktura   MeSH
• kyselina taurochenodeoxycholová farmakologie   MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• ovarium patologie   MeSH
• stárnutí buněk účinky léků   MeSH
• stres endoplazmatického retikula účinky léků   MeSH
• tunikamycin farmakologie   MeSH
• upregulace účinky léků   MeSH
• zkracování telomer účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Physiological and pathological conditions that affect the folding capacity of the endoplasmic reticulum (ER) provoke ER stress and trigger the unfolded protein response (UPR). The UPR aims to either restore the balance between newly synthesized and misfolded proteins or if the damage is severe, to trigger cell death. However, the molecular events underlying the switch between repair and cell death are not well understood. The ER-resident chaperone BiP governs the UPR by sensing misfolded proteins and thereby releasing and activating the three mediators of the UPR: PERK, IRE1 and ATF6. PERK promotes G2 cell cycle arrest and cellular repair by inducing the alternative translated p53 isoform p53ΔN40 (p53/47), which activates 14-3-3σ via suppression of p21CDKN1A. Here we show that prolonged ER stress promotes apoptosis via a p53-dependent inhibition of BiP expression. This leads to the release of the pro-apoptotic BH3-only BIK from BiP and activation of apoptosis. Suppression of bip mRNA translation is mediated via the specific binding of p53 to the first 346-nt of the bip mRNA and via a p53 trans-suppression domain located within the first seven N-terminal amino acids of p53ΔN40. This work shows how p53 targets BiP to promote apoptosis during severe ER stress and further illustrates how regulation of mRNA translation has a key role in p53-mediated regulation of gene expression during the UPR.

• MeSH
• adaptorové proteiny signální transdukční metabolismus   MeSH
• apoptóza fyziologie   MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   MeSH
• endoribonukleasy metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální proteiny metabolismus   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   metabolismus   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy metabolismus   MeSH
• proteiny regulující apoptózu metabolismus   MeSH
• proteiny teplotního šoku metabolismus   MeSH
• signální dráha UPR fyziologie   MeSH
• stres endoplazmatického retikula fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Endoplasmic reticulum (ER) stress occurs in poorly perfused tissues and activates the p53 isoform p53/47 to promote G2 arrest via 14-3-3σ. This contrasts with the p21(CDKN1A)-dependent G1 arrest caused by p53 following DNA damage. It is not known how cells respond to conditions when both pathways are activated. Here we show that p53/47 prevents p53-induced p21 transcription during ER stress and that both isoforms repress p21 mRNA translation. This prevents p21 from promoting COP1-mediated 14-3-3σ degradation and leads to G2 arrest. DNA damage does not result in p53-dependent induction of p21 during ER stress and instead results in an increase in p53-induced apoptosis. This illustrates how p53 isoforms target an intrinsic balance between the G1 and G2 checkpoints for cell cycle coordination and demonstrates an ER stress-dependent p53 pathway that suppresses p21 and lowers the apoptotic threshold to genotoxic drugs.

• MeSH
• apoptóza genetika   MeSH
• exoribonukleasy metabolismus   MeSH
• HCT116 buňky MeSH
• inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy genetika   metabolismus   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu * MeSH
• kontrolní body fáze G2 buněčného cyklu MeSH
• lidé MeSH
• MFC-7 buňky MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   metabolismus   MeSH
• poškození DNA genetika   MeSH
• proteiny 14-3-3 metabolismus   MeSH
• stres endoplazmatického retikula * MeSH
• ubikvitinligasy metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The aim of our study was to analyze mitochondrial and endoplasmic reticulum (ER) gene expression profiles in subcutaneous (SAT) and epicardial (EAT) adipose tissue, skeletal muscle, and myocardium in patients with and without CAD undergoing elective cardiac surgery. Thirty-eight patients, 27 with (CAD group) and 11 without CAD (noCAD group), undergoing coronary artery bypass grafting and/or valvular surgery were included in the study. EAT, SAT, intercostal skeletal muscle, and right atrium tissue and blood samples were collected at the start and end of surgery; mRNA expression of selected mitochondrial and ER stress genes was assessed using qRT-PCR. The presence of CAD was associated with decreased mRNA expression of most of the investigated mitochondrial respiratory chain genes in EAT, while no such changes were seen in SAT or other tissues. In contrast, the expression of ER stress genes did not differ between the CAD and noCAD groups in almost any tissue. Cardiac surgery further augmented mitochondrial dysfunction in EAT. In our study, CAD was associated with decreased expression of mitochondrial, but not endoplasmic reticulum stress genes in EAT. These changes may contribute to the acceleration of coronary atherosclerosis.

• MeSH
• endoplazmatické retikulum genetika   metabolismus   MeSH
• exprese genu genetika   MeSH
• kosterní svaly metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA genetika   MeSH
• mitochondrie genetika   metabolismus   MeSH
• myokard metabolismus   MeSH
• nemoci koronárních tepen genetika   patofyziologie   MeSH
• perikard metabolismus   MeSH
• podkožní tuk metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• stanovení celkové genové exprese metody   MeSH
• stres endoplazmatického retikula genetika   fyziologie   MeSH
• transkriptom genetika   MeSH
• tuková tkáň metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH