Asthma is a common, multifaceted respiratory disease with a major impact on quality of life. Despite increased insights into mechanisms underlying various asthma phenotypes and endotypes and the availability of targeted biologic treatment options, the disease remains uncontrolled in a substantial proportion of patients with risk of exacerbations, requiring systemic corticosteroids, and with progressive disease. Current international guidelines advocate for a personalized management approach to patients with uncontrolled severe asthma. The European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases (EUFOREA) asthma expert panel was convened to discuss strategies to optimize asthma care and to prevent systemic corticosteroid overuse and disease progression. In this meeting report, we summarize current concepts and recommendations and provide a rationale to implement personalized asthma management at earlier stages of the disease. The ultimate goal is to move away from the current one-size-fits-most concept, which focuses on a symptom-driven treatment strategy, and shift toward a phenotype- and endotype-targeted approach aimed at curbing the disease course by improving clinical outcomes and preserving health-related quality of life. Herein, we provide a consensus view on asthma care that advocates a holistic approach and highlight some unmet needs to be addressed in future clinical trials and population studies.

• MeSH
• antiastmatika * terapeutické užití   MeSH
• bronchiální astma * prevence a kontrola   terapie   farmakoterapie   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• indukce remise MeSH
• konsensus MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• management nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• konsensus - konference MeSH

BACKGROUND: The pathophysiology of sepsis-induced acute kidney injury remains elusive. Although mitochondrial dysfunction is often perceived as the main culprit, data from preclinical models yielded conflicting results so far. The aim of this study was to assess the immune-metabolic background of sepsis-associated renal dysfunction using sequential biopsy approach with mitochondria function evaluation in a large clinically relevant porcine models mimicking two different paces and severity of sepsis and couple this approach with traditional parameters of renal physiology. METHODS: In this randomized, open-label study, 15 anaesthetized, mechanically ventilated and instrumented (renal artery flow probe and renal vein catheter) pigs were randomized in two disease severity groups-low severity (LS) sepsis (0.5 g/kg of autologous faeces intraperitoneally) and high severity (HS) sepsis (1 g/kg of autologous faeces intraperitoneally). Sequential cortical biopsies of the left kidney were performed and a pyramid-shaped kidney specimen with cortex, medulla and renal papilla was resected and processed at the end of the experiment. Oxygraphic data and western blot analysis of proteins involved in mitochondrial biogenesis and degradation were obtained. RESULTS: In contrast to increased mitochondrial activity observed in LS sepsis, a significant decrease in the oxidative phosphorylation capacity together with an increase in the respiratory system uncoupling was observed during the first 24 h after sepsis induction in the HS group. Those changes preceded alterations of renal haemodynamics. Furthermore, serum creatinine rose significantly during the first 24 h, indicating that renal dysfunction is not primarily driven by haemodynamic changes. Compared to cortex, renal medulla had significantly lower oxidative phosphorylation capacity and electron-transport system activity. PGC-1-alfa, a marker of mitochondrial biogenesis, was significantly decreased in HS group. CONCLUSIONS: In this experimental model, unique sequential tissue data show that the nature and dynamics of renal mitochondrial responses to sepsis are profoundly determined by the severity of infectious challenge and resulting magnitude of inflammatory insult. High disease severity is associated with early and stepwise progression of mitochondria dysfunction and acute kidney injury, both occurring independently from later renal macro-haemodynamic alterations. Our data may help explain the conflicting results of preclinical studies and suggest that sepsis encompasses a very broad spectrum of sepsis-induced acute kidney injury endotypes.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Publikace se zaměřuje na různé aspekty lékových přecitlivostí a alergií. Určeno odborné veřejnosti.; Nežádoucí reakce na léky jsou časté. Z toho hypersenzitivní reakce se vyskytují u 1–15 % hospitalizovaných pacientů. Klinický průběh je pestrý, od mírných až po život ohrožující reakce. Volba náhradní medikace může být obtížná pro možnou zkříženou reaktivitu nebo pro mnohočetné polékové reakce. Pacienti označení nesprávnou diagnózou hypersenzitivní reakce na léky jsou zbytečně léčeni náhradní medikací, která nemusí být nejúčinnější. Tato kniha poskytuje přehled o epidemiologii, imunopatologii, klinických projevech, diagnostických postupech a léčbě včetně indukce dočasné lékové tolerance (tzv. desenzitizace) u indikovaných pacientů. Ve speciální části jsou probrány nejčastější lékové skupiny, u kterých se hypersenzitivní reakce objevují (antibiotika, nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové, lokální anestetika, nízkomolekulární hepariny, biologická léčba, cytostatika a perioperační medikace). Z vyšetřovacích látek je pozornost věnována kontrastním látkám. Také jsou probrána specifika hypersenzitivní reakce v dětském věku, v graviditě, u autoimunitních a nádorových onemocnění. Výsledkem alergologického a imunologického vyšetření je vydání průkazu alergika s jednoznačným uvedením léků zakázaných a náhradní medikace. Kniha je určena širokému spektru lékařů (praktičtí lékaři, specialisté) a má charakter postgraduálního vzdělávání. Pro specialisty z oboru alergologie a klinická imunologie jsou v knize uvedeny podrobné návody k diagnostice a léčbě včetně desenzitizačních protokolů pro jednotlivé lékové skupiny.

• MeSH
• léková alergie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• alergologie a imunologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

Výběr biologik u pacientů s těžkým astmatem vychází z diagnostického posouzení, zda se jedná o T2-high (tj. eozinofilní, alergický či nealergický), nebo T2-low (tj. non- -eozinofilní) zánětlivý endotyp/fenotyp astmatu. V současnosti jsou dostupné tři molekuly s antieozinofilním přístupem do dráhy interleukinu-5 (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), molekula zaměřená na receptor pro IL-4/13 (dupilumab) a molekula s vazbou na IgE (omalizumab). Konceptem je cesta zaměřená vůči epiteliálním alarminům („upstream“ cytokiny). Poslední molekulou, která vstoupila do klinické praxe, je tezepelumab blokující thymický stromální lymfopoetin. Účinnost tezepelumabu je dokladována u široké populace astmatiků napříč spektrem etiologií exacerbací. Bylo prokázáno, že tezepelumab snižuje výskyt exacerbací a hladiny biomarkerů (absolutní počet eozinofilů, celkový IgE, FeNO) bez ohledu na výchozí hodnotu BMI, roční období nebo stav atopie. Blokáda epiteliálních alarminů je nadějí i pro astmatiky s T2-low typem zánětu. Zkoumány jsou další antialarminové molekuly, slibný je itepekimab působící vůči IL-33. Zcela novým budoucím směrem v léčbě T2-high astmatu se jeví selektivní inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (například rilzabrutinib), které inhibují dráhu FcεRI v mastocytech a bazofilech, a mohou tak ovlivňovat tíži eozinofilního zánětu.

The choice of biologics in patients with severe asthma is based on the diagnostic assessment of whether it is T2-high (i.e. eosinophilic, allergic or non-allergic) or T2-low (i.e. non-eosinophilic) inflammatory endotype/phenotype of asthma. Currently, three molecules with anti-eosinophilic access to the interleukin-5 pathway (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), a molecule targeting the receptor for IL4/13 (dupilumab), and a molecule with binding to IgE (omalizumab) are available. A novel concept is the pathway directed towards epithelial alarmins ("upstream" cytokines). A molecule that has recently entered clinical practice is tezepelumab blocking thymic stromal lymphopoietin. The efficacy of tezepelumab has been documented in a wide population of asthmatics across the spectrum of exacerbation etiologies. Tezepelumab was shown to reduce exacerbations rate and biomarker levels (absolute eosinophil count, total IgE, FeNO) regardless of baseline BMI, season or atopy status. Blocking epithelial alarmins is also a hope for asthmatics with T2-low type of inflammation. There are other antialarmin molecules being investigated, itepecimab is promising against interleukin-33. A completely new future direction in the treatment of T2-high asthma appears to be selective Bruton's tyrosine kinase inhibitors (e.g. rilzabrutinib), which inhibit the FcεRI pathway in mast cells and basophils and can thus influence the severity of eosinophilic inflammation.

• MeSH
• alarminy účinky léků   MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• bronchiální astma farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Severe asthma represents a true challenge for clinicians from two basic perspectives, i.e.: a rational assessment of the underlying endo/phenotype and the subsequent selection of the best fitted (personalized) and effective treatment. Even though asthma is a heterogeneous disease, in the majority of therapy-compliant patients, it is possible to achieve (almost) complete disease control or even remission through conventional and quite uniform step-based pharmacotherapy, even without phenotyping. However, the absence of deeper assessment of individual patients revealed its handicap to its fullest extent during the first years of the new millennium upon the launch of biological therapeutics for patients with the most severe forms of asthma. The introduction of differentially targeted biologics into clinical practice became a challenge in terms of understanding and recognizing the etiopathogenetic heterogeneity of the asthmatic inflammation, pheno/endotyping, and, consequently, to choose the right biologic for the right patient. The answers to the following three questions should lead to correct identification of the dominant pheno/endotype: Is it really (severe) asthma? Is it eosinophilic asthma? If eosinophilic, is it (predominantly) allergen-driven? The identification of the best achievable and relevant alliance between endotypes and phenotypes ("euphenotypes") should be based not only on the assessment of the actual clinical characteristics and laboratory biomarkers, but more importantly, on the evaluation of their development and changes over time. In the current paper, we present a pragmatic three-step approach to severe asthma diagnosis and management.

• MeSH
• antiastmatika terapeutické užití   MeSH
• biologické přípravky terapeutické užití   MeSH
• bronchiální astma * farmakoterapie   MeSH
• fenotyp * MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína * metody   MeSH
• lidé MeSH
• omalizumab terapeutické užití   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Biologická léčba je nadějí pro těžké astmatiky a jsou očekávána další biologika ve fázích klinických zkoušek cílená na typy respiračního zánětu. Výběr biologik u pacientů s těžkým astmatem vychází z diagnostického posouzení, zda se jedná o T2-high (tj. eozinofilní, alergický či nealergický) anebo T2-low (t. j. noneozinofilní) zánětlivý endotyp/fenotyp astmatu. V klinické praxi máme dostupné tři molekuly s antieozinofilním přístupem do dráhy cytokinu 5 (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), molekulu zaměřenou na receptor pro IL4/13 (dupilumab), molekulu s vazbou na imunoglobulin E (omalizumab). Poslední molekulou, která vstoupila do klinické praxe, je tezepelumab blokující cytokin ze skupiny epiteliálních alarminů - thymický stromální lymfopoetin. Inhibice alarminů ("upstream" cytokinů) je novým konceptem cytokinové blokace. Studovány jsou další molekuly určené k inhibici alarminových drah, z nichž jako slibný se jeví anti­‐IL33 itepekimab. Blokace epiteliálních alarminů může být i perspektivou pro astmatiky s T2-low typem zánětu, kde účinné biologikum zatím chybí.

Biological therapy shows promise for patients with severe asthma, and more biological drugs in clinical trial phases targeted at types of airway inflammation are expected. The choice of biologicals in patients with severe asthma is based on a diagnostic assessment of whether the inflammatory asthma endotype/phenotype is T2-high (i.e., eosinophilic, allergic, or non-allergic) or T2-low (i.e., non-eosinophilic). In clinical practice, three molecules with an anti-eosinophilic access to the cytokine 5 pathway (mepolizumab, benralizumab, reslizumab), a molecule targeted at the IL4/13 receptor (dupilumab), and a molecule binding to immunoglobulin E (omalizumab) are available. The latest molecule to have been introduced in clinical practice is tezepelumab that blocks thymic stromal lymphopoietin, an epithelial alarmin cytokine. Inhibition of alarmins (upstream cytokines) is a novel concept of cytokine blockade. Other molecules intended to inhibit alarmin pathways are also being studied, among which anti‐IL33 itepekimab shows promise. Blockade of epithelial alarmins can be promising for asthma patients with the T2-low type inflammation where an effective biological drug is lacking.

• Klíčová slova
• tezepelumab, brodalumab, itepekimab,
• MeSH
• alarminy antagonisté a inhibitory   MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• bronchiální astma * farmakoterapie   imunologie   patofyziologie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• thymový stromální lymfopoietin antagonisté a inhibitory   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

The development of monoclonal antibody therapies targeting specific components of the pathways relevant to asthma pathophysiology has revolutionized treatment of severe asthma both in adults and children and helped to further unravel the heterogeneity of this disease. However, the availability of multiple agents, often with overlapping eligibility criteria, creates a need for pragmatic guidance for specialists undertaking care of patients with severe asthma. In this review, we provide an overview of the data supporting the clinical efficacy of biologics in distinct asthma phenotypes/endotypes. We also focus on the role of biomarkers and treatable traits, including comorbidities, in the choice of asthma biologics, highlight which treatments have been demonstrated to be steroid sparing in corticosteroid dependent asthma, and provide practical guidance that can drive shared decision making on treatment choice with patients. In addition, we summarize what is known to date regarding long-term safety of these drugs, and lastly, discuss future directions in biologics research.

• MeSH
• antiastmatika * terapeutické užití   MeSH
• biologické markery MeSH
• biologické přípravky * terapeutické užití   MeSH
• bronchiální astma * MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Nekontrolované těžké astma je provázeno exacerbacemi navzdory maximální terapii. V posledních několika desetiletích byly vyvinuty nové biologické léky, jež zasahují přímo do patogeneze nemoci na molekulárně-buněčné úrovni, a tato léčba přinesla zásadní obrat v terapii těžkého astmatu. Tezepelumab je další biologikum určené pro endotyp T2-high, které má zároveň potenciál účinkovat i u endotypu T2-low. Na rozdíl od ostatních zatím dostupných biologik je schopen potlačit všechny tři biomarkery T2-high fenotypové cesty (eozinofily v periferní krvi, celkové IgE i FeNO), má vliv i na bronchiální hyperreaktivitu a remodelaci dýchacích cest a současně je schopen snižovat exacerbace. Z dosud provedených studií u velkého souboru pacientů vyplývá velmi dobrý bezpečnostní profil tohoto léku. Bude tedy slibnou novinkou léčby těžkého astmatu.

Uncontrolled severe asthma is accompanied by exacerbations despite maximal therapy. In the last few decades, new biological drugs have been developed. These drugs directly interfere with the pathogenesis of the disease at the molecular-cellular level, and this treatment has brought a major breakthrough in the treatment of severe asthma. Tezepelumab is another biologic intended for the T2-high endotype, but at the same time with the potential to act on the T2-low endotype. Unlike the other biologics available so far, it is able to suppress all three biomarkers of the T2-high phenotype pathway (peripheral blood eosinophils, total IgE and FeNO), and has an effec on bronchial hyperresponsiveness and airway remodeling, while also being able to reduce exacerbations. The studies conducted so far in a large patient population show a very good safety profile of this drug. It will therefore be a promising new treatment for severe asthma.

V posledním desetiletí bylo dosaženo významného pokroku v biologické léčbě těžkého refrakterního astmatu, pro které je v současné době schváleno šest monoklonálních protilátek. K anti-IgE terapii omalizumabem, která je k dispozici již více než 10 let, postupně přibyla cílená léčba blokující účinky interleukinu (IL)-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab) a IL-4/IL-13 (dupilumab). Všechny tyto monoklonální protilátky jsou indikovány k léčbě eozinofilního (alergického nebo nealergického) astmatu charakterizovaného zánětem 2. typu (T2-high).

In the last decade, significant progress has been made in the biological treatment of severe refractory asthma, for which six monoclonal antibody therapies are currently approved. Targeted therapies blocking the effects of interleukin (IL)-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab) and IL-4/IL-13 (dupilumab) have gradually been added to the anti-IgE drug omalizumab that has been available for more than 10 years. All these monoclonal antibodies are indicated for the treatment of eosinophilic (allergic or non-allergic) asthma characterised by type 2 inflammation (T2-high). A new treatment in the last year is the anti-TSLP (thymic stromal lymphopoietin) monoclonal antibody tezepelumab. TSLP is an epithelial cytokine (alarmin) produced by activated airway epithelial cells after contact with environmental factors that triggers a cascade of immunological processes leading to the development of inflammation. Tezepelumab is the first biologic approved for uncontrolled severe asthma regardless of disease endotype/phenotype. The endotyping/phenotyping of asthma by biomarkers (peripheral blood eosinophils, exhaled nitric oxide, immunoglobulin E levels) and the presence of comorbidities (atopic dermatitis, chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, allergic diseases, etc.) are of great importance in severe asthma in deciding the therapeutic approach.

Since its global invasion in 2019, COVID-19 has affected several aspects of patients' lives and posed a significant impact on the health care system. Several patient populations were identified to be at high risk of contracting SARS-CoV-2 infection and/or developing severe COVID-19-related sequelae. Conversely, anyone who has contracted SARS-CoV-2 is at risk to experience symptoms and signs consistent with post-COVID manifestations. Patients with asthma were initially thought to be at increased risk and severity for SARS-CoV-2 infection. However, accumulating evidence demonstrates that asthma endotypes/phenotypes and comorbidities influence the risk stratification in this population. Furthermore, initial concerns about the potentially increased risk of poor outcomes with asthma treatments such as inhaled corticosteroids and biologics have not been substantiated. In this review, we provide an update on COVID-19 and asthma, including risk of susceptibility, clinical manifestations and course in this population as well as discuss recommendations for management.

• MeSH
• bronchiální astma * diagnóza   MeSH
• COVID-19 * epidemiologie   komplikace   MeSH
• hormony kůry nadledvin terapeutické užití   MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• SARS-CoV-2 MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH